思覺失調症的新型治療用藥選擇－Brexpiprazole

鄭淑文

衛生福利部桃園療養院藥劑科藥師

摘要

Brexpiprazole 為思覺失調症治療的新型抗精神病用藥，可能是藉由血清素 5-HT1A 與多巴胺 D2 受體之部分致效作用(partial agonism)以及血清素 5-HT2A 受體之拮抗作用 (antagonism)而產生療效，為第二代serotonin-dopamine activity modulator (SDAM) 類抗精神病藥物。Brexpiprazole 能快速有效改善急性思覺失調症療效，並能維持患者功能，提升互動參與度；長期使用能延長復發時間、穩定症狀控制。

相較於其他抗精神病用藥，整體安全耐受性佳。Brexpiprazole每日服用一次，每次 2 至 4 毫克，方便給藥，提供醫師及患者另一個理想用藥選擇。

關鍵字： Brexpiprazole、思覺失調症、抗精神病用藥、serotonin-dopamine activity modulator

壹、 前言

思覺失調症 (schizophrenia) 是個多障礙的慢性精神疾病，會干擾患者的知覺、認知、情緒及行為，嚴重影響患者日常生活及其生產力，並造成家人的生活及經濟壓力。初次發作常見於青少年後期和成年早期¹。

思覺失調症患者常因未規律服藥治療導致疾病復發，而副作用是患者不遵醫囑的主要原因之一。高達 86% 的患者會有至少 1 種藥物副作用，只有 42.5% 的患者能遵照醫囑服藥。藥物副作用會明顯降低服藥順從性，容易使患者復發而增加急診及住院的可能¹。因此美國精神醫學學會準則 (APA guideline) 及英國國家健康與照顧卓越研究院治療準則 (NICE guideline) 建議應選擇良好臨床反應且較沒有耐受性問題的藥物，並定期監測藥物副作用。若患者服用副作用較少的抗精神病用藥，更可以幫助患者回復健康及社會功能^2,3。

然而，臨床上一個分析9個常見第二代抗精神病用藥的研究發現，依據患者之前的病史，醫師若要避免藥品導致的心血管代謝這類副作用，可用的治療選擇剩下 4 種；若想避免錐體外徑症狀相關問題，剩下 2 種治療選擇；想同時避免患者產生心血管代謝風險以及錐體外徑症狀的副作用，幾乎沒有任何抗精神病用藥的選擇。因此醫師檢視下一個治療用藥，並考慮患者整體用藥風險後，的確需要一個能有效控制症狀且耐受性更好的藥物⁴。Brexpiprazole在2015年由美國FDA核准用於思覺失調症以及成年患者重度抑鬱症之輔助治療，衛生福利部核可適應症目前僅有思覺失調症，本文將介紹brexpiprazole於思覺失調症的治療。

貳、作用機轉

思覺失調症的真正成因至今仍未能確定，但主因為腦中神經傳遞物質多巴胺（dopamine）失調。人體大腦中主要多巴胺路徑包括 (a) 中腦邊緣路徑 (mesolimbic pathway)：過度活化，將造成妄想、幻覺、混亂言語等正性症狀；(b) 中腦皮層路徑 (mesocortical pathway)：活性過低，則造成情感遲滯、情感不投入、冷漠、社交退縮等負性症狀；(c) 黑質紋狀體路徑 (nigrostriatal pathway)：與運動功能相關；(d) 結節漏斗路徑 (tuberoinfundibular pathway)：與抑制泌乳激素的分泌有關³。

根據多巴胺假說，為了控制正性症狀，第一代抗精神病用藥，又稱為典型藥物(conventional antipsychotics)，也就是強力的D2 receptor antagonist，包括flupenthixol、haloperidol等，直接抑制多巴胺傳導，雖然大幅減少正性症狀，但無法改善負性症狀，且患者易有錐體外徑症狀、泌乳激素上升、遲發性異動症(Tardive dyskinesia)等副作用。因此除了多巴胺D2 拮抗作用外，第二代抗精神病用藥，此類藥物又稱為非典型藥物(atypical antipsychotics)，可同時改善正性症狀及負性症狀。其具有特殊四類藥理特性，包括 (a) serotonin dopamine antagonist：利用serotonin antagonist的特性去調控dopamine neuron及glutamate neuron的活性，同時去改善正性症狀及負性症狀； (b) D2 antagonists with rapid dissociation：和D2 receptor的結合力較弱，可產生鈴聲效應，調控dopamine的釋放；(c) D2 partial agonists (DPA)：穩定dopamine神經傳遞；(d) 5HT1A partial agonist (SPA)：穩定serotonin神經傳遞。除了結合在dopamine和serotonin receptor外，也會結合在其它受器上，產生不必要的副作用，包括體重增加、胰島素阻抗及血脂代謝異常等等⁵。

Brexpiprazole是藉由血清素 5-HT1A 與多巴胺 D2 受體之部分致效作用(partial agonism)以及血清素 5-HT2A 受體之拮抗作用 (antagonism) 而產生療效，又稱為serotonin-dopamine activity modulator (SDAM)。D2 部分致效劑方面，可同時調整不同活性的多巴胺路徑以同時改善患者的正性症狀與負性/認知症狀，也不影響原本正常活性的多巴胺路徑，所以服用brexpiprazole的患者不太會有錐體外徑症狀和泌乳激素上升問題；另外 5-HT2A 拮抗作用能間接刺激神經突觸釋出多巴胺，以減少負性症狀及錐體外徑症狀，而 5-HT1A 部分促效作用可能幫助思覺失調症患者減少焦慮、並改善認知缺損。Brexpiprazole 在毒蕈鹼M1受體的親和力較低，較不易有口乾或便祕等副作用；在組織胺H1為中等親和力，可能體重稍為增加 (表一) ⁶。

表一、Brexpiprazole的受體親和力與可能的療效/安全性⁶

參、藥物動力學

單一劑量投與後，血漿 brexpiprazole 濃度可在 4 小時內達到高峰，而其絕對生體可用率為 95%。服用 10-12 天內可達到藥物穩定狀態濃度。Brexpiprazole 可與食物一起服用，也可單獨服用。靜脈注射後 brexpiprazole 的分布體積高 (1.56 ± 0.42 公升/公斤)，顯示有血管外的分布。Brexpiprazole 與血漿蛋白質具高度結合 (超過99%)。在體內，brexpiprazole 主要是藉由 CYP3A4 與 CYP2D6 的作用進行代謝。在使用單一劑量與多劑量投與後，brexpiprazole 與其主要代謝物 DM-3411 為全身循環中的主要藥物形式，但是DM-3411 並不會影響 brexpiprazole 的療效。在口服單一劑量 [¹⁴C] 標定之 brexpiprazole 後，分別在尿液與糞便中發現大約服藥量 25% 與 46% 的放射活性。每天一次服用多天後，brexpiprazole 與其主要代謝物 DM-3411 的末端排除半衰期分別為 91 與 86 小時 ⁷。

肆、臨床療效

思覺失調症方面，綜合2個多中心、隨機雙盲的第3期安慰劑對照 (placebo-controlled) 研究，評估 brexpiprazole用於治療成人思覺失調症急性發作的療效、安全性與耐受性。1310 位患者隨機分配至固定劑量的用藥組或安慰劑組治療 6 週，結果顯示相對於安慰劑組(N=368)，brexpiprazole 2mg組 (N=368) 和 4 mg組 (N=364) 從第 1 週起明顯減少正性與負性症狀量表分數 (Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS，分數越高越嚴重) 直至6週 (LSMD (least square mean difference) from placebo: -5.46, p=0.0004, and -6.69, p<0.0001)，表示brexpiprazole能明顯控制思覺失調症症狀 (圖一)。臨床整體評估-嚴重度量表 (Clinical Global Impression severity scale, CGI-S)，CGI-S分數越高表示症狀越嚴重。評估在brexpiprazole 2mg組和 4 mg組相對於安慰劑組也明顯改善 (-0.25, p=0.0035, and -0.38, p<0.0001)。Brexpiprazole 2mg和4mg的NNT (number needed to treat) 分別為9和6。個人與社會功能評估量表 (personal and social performance, PSP)，PSP四個功能項目評估包括一般角色功能、人際與社交關係、自我照顧能力、干擾與攻擊行為方面，其各別項目分數越低表示障礙程度減少、臨床狀況越佳，brexpiprazole相較於安慰劑組在四個功能項目都有正面改善效果 (圖二) ⁸。以PANSS-engagement量表評估後，11個項目中有10項達到改善 (LSMD vs. placebo: -0.11 to -0.24, p<0.05)，顯示brexpiprazole患者相較於安慰劑組也能增加思覺失調症患者的互動參與度⁹。

圖一 Brexpiprazole 能有效改善急性思覺失調症患者的症狀 (PANSS總分) ⁸

圖二 Brexpiprazole 能改善急性思覺失調症患者的功能⁸

另一個多中心、隨機退出的維持治療研究，患者須使用 1-4 mg/day brexpiprazole 連續 12 週維持病情穩定才可隨機分配以brexpiprazole (N=97) 或安慰劑 (N=105) 治療達52週。此研究最終平均劑量為3.6 mg。結果相較於安慰劑，brexpiprazole 於即將復發的時間有較優越的效果，能有效降低71%的即將復發風險 (hazard ratio: 0.292, 95% CI 0.156~0.548, p<0.0001)，brexpiprazole 組患者的即將復發比率明顯低於安慰劑組(13.5% vs. 38.5%, p<0.0001) (圖三) ¹⁰。

圖三 Brexpiprazole長期治療能有效降低思覺失調症患者即將復發的風險¹⁰

研究發現，Brexpiprazole長期使用52週後能改善患者不同的症狀面向 (PANSS Marder factors)，包括正性症狀 (LSMD vs. placebo: -3.44, p<0.0001)、負性症狀 (LSMD vs. placebo: -1.23, p=0.063)、混亂思考 (LSMD vs. placebo: -1.69, p=0.0035)、無法控制的敵意/興奮 (LSMD vs. placebo: -1.26, p=0.0046)、焦慮/憂鬱 (LSMD vs. placebo: -0.72, p=0.061) ¹¹。一個次分析發現，brexpiprazole 能幫助有敵意的患者 (PANSS hostility item (P7) ≥3) 於第一週起快速減少躁動情形 (PANSS-Excited Component, PANSS-EC)，並持續改善敵意和躁動直至52週 (圖四) ¹²。

圖四 Brexpiprazole長期治療能幫助原本具有敵意的思覺失調症患者改善躁動症狀(PANSS-EC分數) ¹²

最後，一個多中心、開放、探索性研究，分別以 brexpiprazole或aripiprazole彈性劑量治療急性思覺失調症復發且需住院的患者。結果顯示，brexpiprazole組 (N=64) 於6週治療後PANSS總分的改變為-22.9 (p<0.0001 vs. baseline)，而aripiprazole組 (N=33) 為-19.4 (p<0.0001 vs. baseline)；另外brexpiprazole於CGI-S改變為-1.6 (p<0.0001 vs. baseline)，aripiprazole為-1.3 (p<0.0001 vs. baseline)，顯示兩者都能明顯改善短期臨床療效。此研究的最終每日平均劑量，brexpiprazole為3.58 mg，aripiprazole為18.20 mg (圖五) ¹³。

圖五 Brexpiprazole和aripiprazole皆能有效改善急性思覺失調症患者的症狀 (PANSS總分) ¹³

伍、安全性

綜合2個為期 6 週的第三期思覺失調症樞紐研究，brexpiprazole 的常見不良反應為消化不良 (brexpiprazole vs 安慰劑: 3% vs 2%)、腹瀉 (3% vs 2%)、體重增加 (4% vs 2%)、靜坐不能 (6% vs 5%)、顫抖 (3% vs 1%)、鎮靜 (2% vs 1%) ⁷。一個日本長期換藥研究顯示，從不同抗精神病用藥換至brexpiprazole 觀察56週後，不太會造成代謝指數變化 (包括膽固醇、血脂、血糖、體重)、高泌乳激素血症、錐體外徑症狀、QTc間期改變等問題。從aripiprazole換至brexpiprazole，體重增加1.1 kg；從non-aripiprazole換至brexpiprazole，體重增加0.4 kg ¹⁴。

抗精神病用藥比較方面，brexpiprazole 和 aripiprazole的探索性研究顯示，兩者皆能改善短期臨床療效 (PANSS、CGI-S 分數); 而brexpiprazole 組比 aripiprazole 組明顯減少靜坐不能風險 (9.4% vs 21.2%) ¹³。Maudsley 精神科處方指南整理不同的第二代抗精神病用藥的相對副作用比較，brexpiprazole 在這些常見的藥物副作用發生比例均相當低，整體安全耐受性佳 (表二) ¹⁵。

表二、不同的抗精神病用藥的相對副作用比較 ¹⁵

另外brexpiprazole就如同其他抗精神病用藥，仿單被要求加註黑框警語 (class effect)：「患有失智症相關精神疾病之老年病人的死亡率會增加：服用抗精神病藥物的失智症相關精神疾病的老年病人，有增加死亡的風險性。Brexpiprazole並未被核准用於治療失智症相關的精神疾病。」⁷ 如上所述，臨床上要特別注意這類病人的使用。

陸、建議劑量與用法用量

Brexpiprazole 每日服用一次，可與食物一起服用或單獨服用。對成人的建議起始劑量為第 1-4 天，每次 1 毫克。建議目標劑量為每次 2-4 毫克。在第 5-7 天時，將劑量調整至每日 2 毫克，然後根據患者的臨床反應與耐受性，在第 8 天將劑量調整至 4 毫克。成人每日的最大建議劑量為 4 毫克。在中度至重度肝功能不全 (Child-Pugh score ≥7)，及中度、重度或末期腎功能不全 (肌酸酐廓清率 [CLcr] <60 毫升/分鐘)的患者中，思覺失調症患者的每日最大建議劑量為 3 毫克⁷。

Brexpiprazole 經由 CYP3A4 與 CYP2D6 的作用進行代謝。對於已知為細胞色素 P450 (CYP) 2D6 不良代謝者之患者，以及同時服用 CYP3A4 抑制劑或 CYP2D6 抑制劑或強效 CYP3A4 誘導劑之患者，建議應做劑量的調整。如果同時使用 brexpiprazole 與強效 CYP3A4 抑制劑或強效 CYP2D6 抑制劑時，應降低 brexpiprazole 劑量。如果同時使用 brexpiprazole 與強效 CYP3A4 誘導劑時，應增加 brexpiprazole 劑量⁷。

柒、結論

Brexpiprazole 能明顯改善急性思覺失調症的整體症狀，有敵意或嚴重精神狀態的思覺失調症患者也可快速改善躁動狀態與功能，也能提升思覺失調症患者的互動參與度。症狀穩定控制後，長期使用brexpiprazole能明顯延長即將復發的時間，並持續改善患者的整體症狀與功能。安全性方面，相較於其他的抗精神病用藥副作用，brexpiprazole 整體耐受性佳，換藥後不太會造成代謝指數變化 (包括膽固醇、血脂、血糖、體重)、高泌乳激素血症、錐體外徑症狀、QTc間期改變等問題，副作用發生比例較少，期待將來此藥能造福更多思覺失調症患者。

Spotlight on Brexpiprazole: Introduction of A Novel Agent for the Treatment of Schizophrenia

Shu-Wen Cheng

Department of Pharmacy, Taoyuan Psychiatric Center, Ministry of Health and Welfare

Abstract

Brexpiprazole, a serotonin-dopamine activity modulator (SDAM), is a novel antipsychotic agent in the treatment of schizophrenia. The efficacy of brexpiprazole may be mediated through a combination of partial agonist activity at serotonin 5-HT1A and dopamine D2 receptors, and antagonist activity at serotonin 5-HT2A receptors. Brexpiprazole has proven efficacy in rapidly improving the symptoms of schizophrenia. Brexpiprazole also shows in improving function and life engagement. As for maintenance treatment, brexpiprazole significantly delays the time to relapse compared with placebo and is associated with stabilization in patients’ symptoms. Compared to other antipsychotic drugs, brexpiprazole offers a good safety/tolerability profile. The recommended target dosage is 2 mg to 4 mg once daily and is conveniently taken. It provides an additional optimal treatment option for physicians and patients.

參考資料：

1. DiBonaventura M, Gabriel S, Dupclay L, et al: A patient perspective of the impact of medication side effects on adherence: results of a cross-sectional nationwide survey of patients with schizophrenia. BMC Psychiatry 2012; 12 : 20.
2. Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, et al: Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia, second edition. Am J Psychiatry 2004; 161: 1-56.
3. National Collaborating Centre for Mental Health (UK). Psychosis and Schizophrenia in Adults: Treatment and Management: Updated Edition 2014. London: National Institute for Health and Care Excellence (UK); 2014.
4. Citrome L, Eramo A, Francois C, et al: Lack of tolerable treatment options for patients with schizophrenia. Neuropsychiatr Dis Treat 2015; 11: 3095-104.
5. Stahl SM: Stahl’s Essential Psychopharmacology, 4th ed. Cambridge University Press, 2013.
6. Hsu WY, Lane HY, Lin CH, et al: Brexpiprazole for the treatment of schizophrenia. Expert Opin Pharmacother 2017; 18: 217-23.
7. Rexulti (Brexpiprazole) [prescribing information]. Available at https://info.fda.gov.tw/MLMS/ShowFile.aspx?LicId=52027368&Seq=003&Type=9.
8. Correll CU, Skuban A, Hobart M, et al: Efficacy of brexpiprazole in patients with acute schizophrenia: Review of three randomized, double-blind, placebo-controlled studies. Schizophr Res 2016; 174: 82-92.
9. Ismail Z, Pedersen AM, Thase ME, et al: Effect of brexpiprazole on engagement in patients with schizophrenia: post-hoc analysis of three studies. Schizophr Bull 2020; 46: S208-9.
10. Fleischhacker WW, Hobart M, Ouyang J, et al: Efficacy and Safety of Brexpiprazole (OPC-34712) as Maintenance Treatment in Adults with Schizophrenia: a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Int J Neuropsychopharmacol 2017; 20: 11-21.
11. Marder SR, Meehan SR, Weiss C, et al: Effects of Brexpiprazole Across Symptom Domains in Patients With Schizophrenia: Post Hoc Analysis of Short- and Long-Term Studies. Schizophr Bull Open 2021; 1: sgab014.
12. Citrome L, Ouyang J, Shi L, et al: Effect of Brexpiprazole on Agitation and Hostility in Patients With Schizophrenia: Post Hoc Analysis of Short- and Long-Term Studies. J Clin Psychopharmacol 2019; 39: 597-603.
13. Citrome L, Ota A, Nagamizu K, et al: The effect of brexpiprazole (OPC-34712) and aripiprazole in adult patients with acute schizophrenia: results from a randomized, exploratory study. Int Clin Psychopharmacol 2016; 31: 192-201.
14. Ishigooka J, Inada K, Niidome K, et al: Safety of switching to brexpiprazole in Japanese patients with schizophrenia: A post‐hoc analysis of a long‐term open‐label study. Hum Psychopharmacol 2021;36: e2777.
15. Taylor D, Barnes TRE, Young AH, et al: The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry, 13th ed. New York, John Wiley & Sons 2018: 39.


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