Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir：C肝救援治療新選擇
謝松佑、鄭淨黛
奇美醫療財團法人柳營奇美醫院藥劑部
摘要
自2011年直接作用抗病毒藥物（Direct-acting antiviral, DAA）問世後，C肝根除的理想成為可能。時至今日，直接作用抗病毒藥物只需服用3至6個月，治癒率可達90%以上，成效相當顯著。然而在此成果背後仍有因各種原因導致治療失敗的情形，因此為了達到世界肝炎高峰會上列出的2030年杜絕肝炎的目標，在初次的療程失敗後的藥物選擇成為重要的議題。其中，2017年7月上市的Vosevi®（sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir）是第一個針對直接作用抗病毒藥物（sofosbuvir或其他NS5A
inhibitor）治療失敗後救援治療作為主打的治療藥物，且於2021年9月在台灣取得健保給付。本文的目的是探討sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir之藥理作用及藥物動力學、臨床療效及副作用等。臨床試驗顯示其在未併有肝硬化或併有代償性肝硬化受試者治療後12週持續性病毒學療效反應（SVR12）可達96%，歐洲肝臟研究學會已將其列入直接作用抗病毒藥物治療失敗後再治療之標準藥物。常見副作用以頭痛、疲勞、腹瀉、噁心為主且多輕微。sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir之治療組合提供DAA治療失敗後的病人可多一線治療選擇，朝C肝根除之目標多一道利器。
關鍵字： C型肝炎、直接作用抗病毒藥物、救援治療
壹、前言1
C型肝炎在台灣是僅次於B型肝炎的第二號肝病殺手，在成年人口中約有4%是慢性C型肝炎病人。就C肝病毒感染的自然史而言，急性C肝病毒感染後有70-80%會演變成慢性C肝病毒感染。這些慢性C肝病毒感染者中，有近兩成的人在20年後會產生肝硬化。在肝硬化的C肝病人中，每年有1-4%的機會產生肝細胞癌，4-5%的機會發生肝功能代償失調。在2015年9月，世界衛生組織（WHO）於蘇格蘭的格拉斯哥
（Glasgow） 召開世界肝炎高峰會 （World Hepatitis
Summit），會中擬定一項對於肝炎防治的格拉斯哥宣言（Glasgow Declaration
on Viral
Hepatitis），呼籲各國政府在其權力範圍內應儘速發展並執行全面性的肝炎資助計畫，致力於消除這個重要的公共衛生議題。同時也在該高峰會中明確列出2030年杜絕肝炎的目標，包括減少90%慢性B型和C型肝炎的新病例、減少65%B型和C型肝炎導致的死亡數，以及慢性B型和C型肝炎感染且適合治療者的治療率達80%。
近年來由於直接作用抗病毒藥物（Direct-acting antivirals，DAAs）的發展，每週施打一次長效型干擾素（pegylated
interferon），並配合每日口服雷巴威林（ribavirin）的治療方式已逐漸式微。時至今日，直接作用抗病毒藥物只需服用3至6個月，治癒率可達90%以上，成效相當顯著。然而在此成果背後仍有因各種原因導致治療失敗的情形，因此在初次DAA療程失敗後的藥物選擇成為重要的議題。其中，2017年7月上市的Vosevi®（sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir）是第一個針對DAAs（sofosbuvir或其他NS5A
inhibitor）治療失敗後作為主打的救援治療藥物，且於2021年9月在台灣取得健保給付。本文將針對sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir之藥理作用及藥物動力學、臨床療效及副作用等層面進行探討。
貳、Vosevi®藥理作用及藥物動力學2
Sofosbuvir為HCV NS5B
RNA依賴型RNA聚合酶的抑制劑，其作為核苷酸前驅藥，在細胞內代謝形成具藥理活性的尿苷酸類似物三磷酸鹽（GS-461203），此代謝物經由NS5B聚合酶的作用嵌入HCV
RNA，抑制HCV基因型
1b、2a、3a及4a的重組NS5B的聚合酶活性。GS-461203既非人類DNA及RNA聚合酶的抑制劑，也非粒線體RNA聚合酶的抑制劑。
Velpatasvir為HCV NS5A inhibitor，NS5A
是病毒RNA複製和顆粒組裝的重要蛋白質。
Voxilaprevir為NS3/4A蛋白酶的非共價、可逆抑制劑（protease
inhibitor），此蛋白酶乃是HCV編碼多蛋白水解分裂（使變成NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B蛋白質的成熟形式）及病毒複製所必需的酵素。生化抑制分析顯示，voxilaprevir會抑制HCV基因型1b及3a臨床分離株的重組NS3/4A酵素的蛋白分解活性。
由於Vosevi®之藥物動力學上受到食物的影響（sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir相對於空腹時分別增加64-144%
/ 40-166% /
112-435%），因此在使用上應隨食物口服。而在排除上，sofosbuvir代謝為GS-331007之非活性代謝物，經腎絲球過濾及主動腎小管分泌，約80%經尿排除；velpatasvir約94%經膽道由糞便排除；voxilaprevir約94%經膽道由糞便排除，經試驗證實voxilaprevir在中度及重度肝功能不全者AUC比正常肝功能者高出3-5倍，故廠商建議：Vosevi®不建議使用於中或重度肝功能不全（Child-Pugh
B級或C級）的病人，因為voxilaprevir於這些病人的暴露量會升高。但對任何程度腎功能不全（包括接受透析治療）的病人，並不須調整劑量。
參、Vosevi®臨床療效及副作用
在DAAs的療效上常以持續性病毒學療效反應（sustained viral
response，SVR）作為評估指標，意指病人完成治療後12週或24週（SVR12、SVR24），血中HCV
RNA能持續陰性。而在評估治療反應及藥物選擇時，也常參考RAS（resistance
associated
substitution，NS5A抗藥性檢測）作為預期治療反應低下的指標之一。依據POLARIS-1臨床試驗2，未併有肝硬化或併有代償性肝硬化受試者的Vosevi®治療組（Vosevi®治療12週，N=263）的病毒學結果，其在整體上（所有基因型）達成SVR12之比例約96%，依HCV基因型分列之成果如表一。
表一、POLARIS-1臨床試驗，未併有肝硬化或併有代償性肝硬化受試者之Vosevi®治療組的病毒學結果，依HCV基因型分列
在DAA治療失敗後的再治療大致上有sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir（Vosevi®）以及sofosbuvir（Sovaldi®）、glecaprevir/pibrentasvir（Maviret®）、sofosbuvir/velpatasvir（Epclusa®）等DAAs作為救援之治療藥物。依據歐洲肝臟研究學會（European
Association for the Study of the Liver，EASL）關於DAA治療失敗後的再治療（Retreatment
of DAA failures）之治療指引建議3，經DAA（protease inhibitor
及/或 NS5A inhibitor）治療失敗的病人：
1. 無肝纖維化或有代償性纖維化（Child-Pugh A），應再使用sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir之固定劑量複方治療12週。
2. 無肝纖維化或有代償性纖維化（Child-Pugh A），如預期治療反應低下（肝病晚期、多次DAA療程、NS5A
RAS結果複雜），可再使用sofosbuvir加上glecaprevir/pibrentasvir之固定劑量複方治療12週。
3. 在極難治癒的病人（具有NS5A RAS變異陽性，使用protease inhibitor
及/或 NS5A inhibitor的合併治療2次以上難以達到SVR者），可選擇sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir之組合或sofosbuvir加上glecaprevir/pibrentasvir之組合治療12週，並加上依體重調整之ribavirin（<75
kg: 1000 mg; ≥75 kg: 1200 mg），且/或療程可延長至16-24週。
4. 如sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir組合之再治療失敗，則可選用glecaprevir/pibrentasvir，並加上依體重調整之ribavirin（<75
kg: 1000 mg; ≥75 kg: 1200 mg）治療24週。
5. 如病人為失代償性纖維化（Child-Pugh B或C），則使用protease
inhibitors為禁忌，因此應再以sofosbuvir/velpatasvir之固定劑量複方加上依體重調整之ribavirin
（<75 kg: 1000 mg; ≥75 kg: 1200 mg）治療24週。
另參考Journal of Clinical Medicine
2021年發表之Review4，透過以不同的搜索策略進行Pubmed資料庫之檢索，顯示不管在第二期或第三期臨床試驗，「glecaprevir/pibrentasvir」、
「sofosbuvir/velpatasvir」及「sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir」三項治療組合皆為安全有效的療法並易於醫療依從性，且目前已發表的臨床使用相關cohort
studies顯示這些組合的有效性與安全性與註冊時之研究文獻成效相似。這些治療對於之前沒有治療選擇的病人、之前接受過其他直接作用抗病毒藥物治療的病人以及治療後失敗或復發的病人都是安全有效的。
另依據POLARIS-4臨床試驗及仿單之陳述，對於基因型1b、2、4、5或6，且曾經接受含sofosbuvir但無NS5A抑制劑之HCV療程的成人病人，Vosevi®的效益並未顯示優於sofosbuvir/velpatasvir（Epclusa®），故健保給付規定裡，曾經接受含sofosbuvir但無NS5A抑制劑治療失敗者中，僅基因型1a
或基因型3可給付12週。
副作用方面，依據在NEJM發表之Clinical
trial5在第三期試驗中副作用發生情形多輕微，主要為頭痛、疲勞、腹瀉、噁心等。因副作用而停止治療的案例，Vosevi®為0例，Epclusa®為1例。其中Vosevi®相較於Epclusa®，有較高的噁心發生率（12%
vs 8%）及腹瀉發生率（20% vs 5%），腹瀉的嚴重度多輕微不影響療程，grade
2的腹瀉發生率低（1-3%），grade 3或4的腹瀉沒有發生。
肆、結論
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir（Vosevi®）於2021年9月納入健保給付規定中，其治療12週後達到SVR12之比例高達96%，在安全性上亦顯示副作用以噁心及腹瀉為主且多輕微、不影響療程。作為DAA治療失敗後再治療之標準治療藥物，用途已透過歐洲肝臟研究學會（EASL）列入治療指引中，其提供現有治療失敗後的病人可多一線治療選擇，為C肝根除之目標多一道保險。
Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir:
A New Choice for Retreatment of DAA failures.
Song-You Hsieh, Ching-Tai Cheng
Department of Pharmacy, Chi Mei Medical Center,
Liouying
Abstract
Since 2011, the eradication of hepatitis C has
become possible due to the emergence of
direct-acting antivirals (DAAs). Today, DAAs
only need to be taken for 3 to 6 months, and the
cure rate can reach more than 90%. It is such a
remarkable achievement. However, behind this
achievement, there are still cases of treatment
failure due to various reasons. Therefore, in
order to reach the elimination target for
Hepatitis C in the World Hepatitis Summit by
2030, retreatment of DAA failures has become an
important issue. Vosevi® (sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir),
which was approved in July 2017 and was included
in Taiwan's National Health Insurance in
September 2021, is the first treatment approved
for patients who have been previously treated
with the direct-acting antiviral drug sofosbuvir
or other drugs for HCV that inhibit a protein
called NS5A. Thus, the purpose of this article
is to introduce the pharmacology,
pharmacokinetics, clinical effect and adverse
reactions of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.
The result of clinical trial reveals an overall
SVR12 rate of 96% for all genotypes in Vosevi®-treated
subjects without cirrhosis or with compensated
cirrhosis. As well, it has been listed as a
standard drug for retreatment of DAA failures in
EASL recommendations on treatment of hepatitis
C. The most common adverse reactions were
headache, fatigue, diarrhea and nausea, but most
of them were mild in severity. sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
provides a new choice for retreatment of DAA
failures, and thus we can get closer to the goal
of eradication of hepatitis C.
參考資料：
1.
衛生福利部中央健康保險署C型肝炎全口服新藥專區：C型肝炎全口服新藥健保給付執行計畫（110.09.01修訂）。衛生福利部中央健康保險署，2021。
2. Vosevi®中文仿單。
3. European Association for the Study of the
Liver. EASL recommendations on treatment of
hepatitis C: final update of the series. Journal
of Hepatology, 2020, 73.5: 1170-1218.
4. Sonia Santander Ballestín, David Gómez Martín,
Sara Lorente Pérez, María José Luesma Bartolomé.
Hepatitis C: A Pharmacological Therapeutic
Update. Journal of Clinical Medicine, 2021,
10.8: 1568.
5. M. Bourliere, S.C. Gordon, S.L. Flamm, C.L.
Cooper, A. Ramji, et al. Sofosbuvir, velpatasvir,
and voxilaprevir for previously treated HCV
infection. New England Journal of Medicine,
2017, 376.22: 2134-2146.
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