猝睡症治療指引更新及藥物介紹
陳怡儒、王詩涵
高雄醫學大學附設中和紀念醫院藥學部
摘要
猝睡症（narcolepsy）被視為一種睡眠與清醒之間的控制障礙，其中最擾人的症狀為日間過度睡眠，病人常需面對疾病對日常生活帶來的各種困擾，不僅影響人際關係與學習，也可能影響工作表現。隨著新的治療藥品陸續出現，2021年歐洲神經醫學會與歐洲睡眠研究學會更新了猝睡症治療指引。本文將為大家介紹猝睡症的最新治療指引及治療藥物。
關鍵字： 猝睡症、猝倒、日間過度睡眠、modafinil、pitolisant
壹、 前言
猝睡症（narcolepsy）被視為一種睡眠與清醒之間的控制障礙，最擾人的症狀為日間過度睡眠
（excessive daytime sleepiness,
EDS），其他常見症狀包含猝倒（cataplexy）與夜間睡眠干擾（disturbed
nighttime sleep, DNS），夜間睡眠干擾則包含睡眠癱瘓症（sleep
paralysis）及入睡前幻覺（hypnagogic
hallucination），只有10-15%的病人有上述所有的症狀1。
猝睡症病人常需面對疾病對日常生活帶來的各種困擾，不僅影響人際關係與學習，也可能影響工作表現。有關猝睡症的治療指引，第一篇治療指引為20062年由歐洲發布，後續美國也在20073發布，並在2014年進行指引更新。由於近幾年有些新的研究或新藥陸續出現，於是2021年歐洲神經醫學會（European
Academy of Neurology）及歐洲睡眠研究學會（European Sleep
Research Society）等共同發布一篇治療指引4，以實證為導向的方式來建立猝睡症的治療準則，指引將治療面向分為非藥物治療與藥物治療，目前有數種非藥物治療的方法可能改善猝睡症的症狀，雖然大多證據力不足，但這些方式能夠增加病人的參與度（patient
involvement）以及賦能的能力（self-empowerment），故仍值得一試，其中指引強烈建議無論是否有使用藥物治療的猝睡症病人，建議在白天安排幾次小睡時間，來改善白天的精神狀況。而藥物治療的目標在於改善病人的睡眠清醒週期調控能力，最重要的是要減少日間過度睡眠的情況，且臨床上大多數的猝睡症病人確實需要藉由藥物治療來改善疾病對生活的影響。
貳、 猝睡症盛行率
2020年Acquavella等人探討美國2013-2016年間猝睡症的盛行率5，2013年每10萬人中有38.9人，2016年為44.3人，與2013年相比盛行率增加了14%，但作者提到無法釐清盛行率的上升是因為罹病者增多，還是醫療進步造成疾病診斷率提升。猝睡症主要分為兩種類型，臨床表現非常相似，第一型猝睡症定義為猝睡症伴隨猝倒（cataplexy）現象，而第二型猝睡症則未伴隨猝倒現象。過去文獻指出，第一型猝睡症的盛行率為每10萬人中有25-50人6，而第二型猝睡症較難診斷，故盛行率估算不易，推估盛行率為每10萬人中有20-34人7,
8。
參、 猝睡症致病原因
猝睡症與腦中神經胜肽（neuropeptides）族群中的食慾激素（orexin），又稱為下視丘分泌素（hypocretin）減少有關，其中又分為orexin-A和orexin-B。Orexin為下視丘外側區神經元的分泌產物，能活化數個大腦區域進而維持大腦清醒狀態，並防止個體突然進入快速動眼期（rapid
eye movement, REM）或非快速動眼期睡眠9。當orexin缺乏時就可能發生與快速動眼期相關的現象，如猝倒、入睡前幻覺或睡眠癱瘓症，這也是為什麼第一型猝睡症（伴隨猝倒現象）大部分病人伴隨分泌orexin的神經元數量下降或腦脊髓液orexin-A不足的現象，而第二型猝睡症（未伴隨猝倒現象）病人卻沒有這樣的現象。第二型猝睡症的病理原因目前尚未明瞭，Andlauer等人曾探討第二型猝睡症患者，有24%的病人出現腦脊髓液中orexin-A不足現象，後續追蹤發現近半數病人出現猝倒現象，轉變為第一型猝睡症，故推測orexin的含量變化可能也與疾病進程有關10。另一個可能致病原因為自體免疫問題，Han等人發現猝睡症的好發時間與每年上呼吸道感染（如H1N1流行性感冒）時間有高度相關，通常好發於感染季節後半年，推測此現象可能與自體免疫攻擊分泌orexin的神經元相關，導致神經元數量下降11。猝睡症可能也與HLA
DQB1*0602基因相關，高達88-98%的第一型猝睡症病人帶有此基因，但41%第二型猝睡症病人也帶有此基因，所以這並無法充分證明基因與疾病的關係12。少數病人因腦部傷害，如腦部腫瘤、中風等，導致下視丘或神經受損，也可能引起繼發性猝睡症（secondary
narcolepsy）9。
肆、 藥物治療
過去研究顯示，許多藥品可以有效改善日間過度睡眠，治療藥品的選擇需考量病人年齡、生活型態、疾病嚴重度、耐受度及共病症，且醫療人員需持續定期評估藥品療效及安全性。2021年歐洲猝睡症治療指引建議的治療藥物列於表一及表二。
表一、成人猝睡症治療藥物4
表二、18歲以下兒童猝睡症治療藥物4
伍、 藥物個論
一、 Modafinil
Modafinil用於猝睡症的機轉尚不明確，推測為抑制多巴胺再吸收以增加多巴胺的信號傳導。臺灣核准適應症包含第一型（伴隨猝倒）和第二型（未伴隨猝倒）猝睡症。儘管如此，2021年歐洲猝睡症治療指引認為modafinil用來改善猝倒的證據力不足，所以不建議用於伴隨猝倒症狀的猝睡症病人，而是作為日間過度睡眠的第一線用藥4。常見不良反應包含頭痛、緊張、噁心、失眠等，少數病人可能出現嚴重皮疹。由於此藥可能造成血壓和心跳上升，若病人有心血管疾病病史，使用前需進行心電圖評估，並加強血壓和心跳的監測。
二、 Pitolisant
Pitolisant為組織胺H3受體拮抗劑，可增加腦內組織胺神經元的活性。Pitolisant分別於2016、2019及2021年取得歐盟、美國、臺灣的藥品許可證，亦是全球第一個非管制藥、非成癮性用於治療猝睡症的藥物。研究顯示pitolisant不僅能改善病人日間過度睡眠的情況，也能降低猝倒發生率，臺灣核准用於第一型或第二型猝睡症的病人。2021年歐洲猝睡症治療指引將此藥用於日間過度睡眠為主要症狀者，以及日間過度睡眠伴隨猝倒者之第一線用藥4。常見不良反應包含頭痛、失眠、噁心、焦慮，少數病人可能出現嚴重皮疹或QT波延長的嚴重不良反應，若病人有QT波延長的相關病史或服用易導致QT波延長的藥物，需避免使用此藥，嚴重肝臟損傷（Child-Pugh
class C）族群為使用此藥的禁忌症13。
三、 Sodium oxybate
Sodium oxybate在臺灣並無上市。此藥的活性代謝物為gamma-hydroxybutyrate（GHB），主要透過調節GABAB受器活性來改善猝睡症。由於此藥對於改善猝倒的療效良好14，也能夠改善猝睡症病人的夜間睡眠情況，2021年歐洲猝睡症治療指引將此藥用於第一型猝睡症和第一型猝睡症伴隨夜間睡眠干擾的第一線治療藥物4。Sodium
oxybate從開始使用至達到最穩定藥效需要3個月以上的時間，故緩慢進行劑量調整較為安全13。常見不良反應包含晨間鎮靜、噁心、頭暈、尿失禁、夢遊，較嚴重不良反應為可能造成藥物濫用、意識混亂、嚴重鎮靜甚至昏迷，由於此藥可能影響病人的精神及行為，若病人有精神疾病病史或自殺傾向需特別小心13。
四、 Solriamfetol
Solriamfetol在臺灣並無上市。此藥為一種選擇性多巴胺和正腎上腺素回收抑制劑，於2019年取得美國藥品許可證。過去研究發現solriamfetol能改善第一型和第二型猝睡症病人日間過度睡眠症狀，但無法降低第一型猝睡症病人的猝倒風險15。2021年歐洲猝睡症治療指引將此藥作為猝睡症病人（無論有無伴隨猝倒）治療日間過度睡眠的第一線治療藥物4。藥品不良反應的嚴重程度與劑量相關，常見不良反應包含頭痛、噁心、食慾下降，由於此藥可能造成血壓及心跳上升，若病人有心血管疾病病史，使用前需進行心電圖評估，並加強血壓、心跳的監測12。服用單胺氧化酶抑制劑（monoamine
oxidase inhibitor, MAOI）的病人不可服用 solriamfetol，否則可能造成血壓劇烈上升。
五、 Methylphenidate和amphetamines衍生物家族
Methylphenidate主要作用機轉為阻斷正腎上腺素及多巴胺再吸收，amphetamines衍生物家族藥品則是促進正腎上腺素及多巴胺釋放。Amphetamines衍生物家族較常使用於猝睡症者為dextroamphetamine和lisdexamfetamine。Methylphenidate治療猝睡症的證據較不足，而臨床上Amphetamines衍生物家族的使用可能引起嚴重的不良反應，如高度成癮、精神病、狂躁症、癲癇等，且臨床使用缺乏明確的風險效益分析13。此兩種藥品在歐洲國家用於治療猝睡症皆屬於仿單標示外使用（off
-label use）4。2021年歐洲猝睡症治療指引將
methylphenidate和amphetamines衍生物家族藥品作為日間過度睡眠的第二線用藥，當第一線用藥治療效果不足或發生副作用時，才會考慮使用這些藥品4。
表三、藥品於歐洲及臺灣的適應症比較4, 16
六、 抗憂鬱劑
大腦突然進入快速動眼期狀態可能是猝睡症病人發生猝倒的主因，而正腎上腺素和血清素可防止腦部進入這個循環。Venlafaxine藥理分類為血清素-正腎上腺素再回收抑制劑（serotonin
and norepinephrine reuptake inhibitors,
SNRI），clomipramine藥理分類為三環抗憂鬱劑（tricyclic
antidepressants, TCA），皆能抑制腎上腺素及血清素再吸收，防止病人突然進入快速動眼期而造成猝倒，若病人症狀為日間過度睡眠則不適用此類藥物13。Venlafaxine為最常用於猝睡症的抗憂鬱藥，然而其他作用類似藥，如選擇性血清素再吸收抑制劑（selective
serotonin reuptake inhibitors, SSRI）也可以選擇使用。三環抗憂鬱劑雖然也是有效的藥物，但容易伴隨抗膽鹼相關副作用，如口乾、便秘等，造成臨床使用的侷限性。2021年歐洲猝睡症治療指引將SSRI、SNRI、三環抗憂鬱劑作為猝睡症伴隨中-重度猝倒症狀的治療用藥，但目前屬於仿單標示外使用（off-label
use）4。
表四、藥品的治療劑量與藥效時間4
七、 結語
猝睡症的治療藥物選擇需視病人的臨床症狀來做決定，如modafinil對於日間過度睡眠效果良好，但改善猝倒的證據則不足，而抗憂鬱劑則是針對猝倒的預防，卻無法改善日間過度睡眠的症狀，除此以外，還需考量病人的年齡、生活型態、疾病嚴重度、耐受度及共病症，才能找出最適合病人使用的治療藥物。
Update on treatment guidelines
for narcolepsy and drug introduction
I-Ju Chen, Shih-Han Wang
Department of Pharmacy, Kaohsiung Medical
University Hospital
Abstract
Narcolepsy can be regarded as a control disorder
between sleep and wakefulness. The most
disturbing symptom is excessive daytime
sleepiness. Patients often have to face various
troubles brought by the disease to their daily
life. The disease not only affects the patients’
interpersonal relationship and learning, may
also affect work performance, which cause great
influence to the patients. With the emergence of
new therapeutic drugs, the European Academy of
Neurology and others have updated the treatment
guidelines for narcolepsy in 2021. This article
will introduce the latest treatment guidelines
and drugs for narcolepsy.
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通訊作者：陳怡儒／通訊地址：高雄市三民區自由一路100號
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