FLT3突變陽性急性骨髓性白血病治療新進展

李玟勳、楊安鄉、張詠婕、童予潔、張秀美

高雄市立大同醫院

摘要

急性骨髓性白血病 (acute myeloid leukemia, AML) 是最常見的一種急性白血病，約占白血病的34%。AML病人中約有30%可檢測到FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3) 突變，FLT3突變可分為2種：FLT3-ITD (FLT3-internal tandem duplications)與FLT3-TKD (FLT3-tyrosine kinase domain) ，FLT3-ITD為主要突變的類型，約可在25%的AML病人身上發現；FLT3-TKD較少發生，在AML病人之發生率約為10%；而FLT3突變陽性的AML病人難以治療且預後差。從前的療法以化療及異體幹細胞移植為主，近期研究顯示化療併用FLT3抑制劑顯著增加了FLT3突變陽性AML病人的整體存活率。目前TFDA核准的FLT3抑制劑有第I代的midostaurin 與第II代的gilteritinib，口服劑型的設計增加病人的用藥便利性與服藥意願；其中midostaurin已獲得健保給付，可減輕病人經濟負擔，而其它幾個FLT3抑制劑如crenolanib與quizartinib也已進入臨床試驗的階段，期待未來能為這些病人帶來更多希望。

關鍵字： midostaurin、gilteritinib、FLT3 inhibitor、AML

壹、 前言

急性骨髓性白血病 (acute myeloid leukemia, 以下簡稱AML) 是一種骨髓芽細胞 (blast) 增生並堆積在骨髓、周邊血液或其他組織中的血液惡性腫瘤，是最常見的一種白血病¹，2018年台灣初次診斷為AML者共計859人，占白血病發生個案數的34%，發病年齡中位數為63歲²。其中一種AML可能的致病機轉為類FMS酪胺酸激酶3 (FMS-like tyrosine kinase 3, 以下簡稱FLT3) 基因突變而造成細胞不正常增生³。過去FLT3突變陽性AML的治療方式以前導性 (induction remission) 化學治療 (以下簡稱化療) 加上鞏固性 (consolidation) 化療，及異體幹細胞移植 (hematopoietic cell transplantation) 為主，FLT3抑制劑的出現改善了FLT3突變陽性AML病人的治療效果，研究顯示新確診為FLT3突變陽性的AML成年病人標準前導 (併用daunorubicin與cytarabine) 與鞏固性化療 (高劑量cytarabine) 併用FLT3抑制劑midostaurin可顯著增加該類病人的整體存活率⁴，因此FDA與TFDA相繼於2017年、2018年核准midostaurin上市。第二個FLT3抑制劑gilteritinib於2018年、2020年也分別獲得FDA與TFDA核准上市，用於復發與難治的FLT3基因突變陽性之AML成人患者。

貳、 FLT3突變

FLT3為一種參與造血過程的酪胺酸激酶，若發生基因突變會導致不正常的細胞增生³，約有30%的AML病人可檢測到FLT3突變。FLT3突變主要分為2種：內部串連重複序列 (FLT3-internal tandem duplications，以下簡稱FLT3-ITD) ，FLT3-ITD為主要突變的類型，約可在25%的AML病人身上發現；另一種為酪胺酸激酶結構區D835或I836的點突變 (FLT3-tyrosine kinase domain，以下簡稱FLT3-TKD)，此類則較少發生，在AML病人之發生率約為7~10%⁵。Bienz, M.等人的研究指出，AML病人中FLT3-ITD突變陽性者與陰性者相比，無疾病存活期 (disease-free survival, DFS) 較短 (8個月vs. 12.5個月，p值 = 0.0328) ，整體存活期 (overall survival, OS) 也較差 (10.1個月vs. 15.5個月，p值 = 0.0148) ⁶。Santos, F. P.等人則發現染色體核型正常 (normal karyotype) 的AML病人當中，FLT3-ITD突變陽性者之無事件存活率 (event free survival, EFS定義為疾病復發、對前導性化療產生抗藥性或死亡之任一情況) 比FLT3-ITD突變陰性者短 (20週vs. 41週，p值 < 0.00001) ；但FLT3-TKD突變對EFS並沒有顯著影響 (61週vs. 41週，p值 = 0.15) ⁷。

參、 FLT3抑制劑 (midostaurin, gilteritinib)

一、 機轉

第I代FLT3抑制劑為多重標靶激酶抑制劑，對FLT3受體的專一性並不高，同時也會抑制多種不同的激酶受體，lestaurtinib、quizartinib、sorafenib、sunitinib、midostaurin、ponatinib、tandutinib皆屬於第I代FLT3抑制劑，但目前只有midostaurin被FDA核准用於AML的治療。midostaurin的作用機轉為抑制FLT3受體訊息傳遞，因而使表現出FLT3-ITD 和FLT3-TKD突變型受體、或過度表現野生型FLT3受體的白血病細胞，發生細胞週期中止和細胞凋亡；若同時併用化療藥物 (如cytarabine、doxorubicin、idarubicin或daunorubicin) ，可使FLT3-ITD陽性的AML細胞株之生長受到加乘抑制。midostaurin同時也會抑制野生型和D816V突變型KIT，造成KIT異常訊息傳遞，抑制肥大細胞增生和存活並抑制組織胺釋放，因此可用於治療侵犯性全身性肥大細胞增生症、伴隨血液腫瘤之全身性肥大細胞增生症或肥大細胞白血病成人。midostaurin也會與PDGFR (platelet-derived growth factor receptor) 或VEGFR2 (vascular endothelial growth factor receptor 2) 以及PKC (protein kinase C) 的催化區域結合，抑制細胞內個別生長因子的細胞分裂訊息傳遞，而造成生長中止。

第II代FLT3抑制劑大幅提升了對FLT3受體的專一性，crenolanib、gilteritinib、quizartinib屬於第II代FLT3抑制劑，但目前只有gilteritinib被FDA核准用於AML的治療。gilteritinib的標靶對象為FLT3和AXL (一種參與維持FLT3-ITD磷酸化的酪胺酸激酶，被認為活化後會導致對FLT3抑制劑的繼發性耐藥) ，可以在表現出FLT3 (包括FLT3-ITD、FLT3-D835和FLT3-ITD-D835) 的細胞中抑制FLT3受體訊息傳遞和增殖，因此可誘導表現出FLT3-ITD的白血病細胞產生細胞凋亡。

另一種FLT3抑制劑的分類方式是根據FLT3抑制劑與FLT3受體的結合方式。所有的FLT3抑制劑都會與ATP (adenosine triphosphate) 競爭FLT3受體酪胺酸激酶結構區上的ATP結合位置，第I型的FLT3抑制劑不論在FLT3受體活化或非活化的狀態下，都可以結合至FLT3受體酪胺酸激酶結構區上的ATP結合位置，使FLT3受體無法往下傳遞訊息來增殖細胞；第II型FLT3抑制劑則只能與非活化狀態下的FLT3受體結合。由於FLT3-TKD突變好發於活化狀態下的FLT3受體，因此第II型的FLT3抑制劑對FLT3-TKD突變的治療效果較差，反之第I型的FLT3抑制劑則對FLT3-ITD及FLT3-TKD突變皆有效，midostaurin，gilteritinib皆屬於第I型的FLT3抑制劑 (圖一) ⁸。

圖一　FLT3抑制劑與FLT3受體的結合方式⁵

二、 療效

(一) midostaurin

在一項717位病人 (18 至60 歲) ，隨機分配、雙盲、第III 期試驗 (RATIFY) 內，研究midostaurin併用標準化療，相較於安慰劑併用標準化療、以及做為單一藥物維持療法的療效和安全性。將新確診為FLT3突變 (ITD或TKD) 的AML病人，以1:1隨機分配方式，在標準前導化療 (第1至3天daunorubicin 60 mg/m²，第1至7天cytarabine 200 mg/m²) 與鞏固化療 (第1、3、5 天cytarabine每12小時3 g/m²) 後第8至21天分別給予midostaurin (50mg 1天2次) 或安慰劑，隨後依最初分配方式，接受為期最多12個額外週期 (28天/週期) 連續的midostaurin或安慰劑治療。midostaurin組 (n = 360) 的中位整體存活期 (median overall survival) 為74.7個月，顯著高於安慰劑組 (n = 357) 的25.6個月，midostaurin組的死亡風險為安慰劑組的0.78倍 (HR= 0.78，95%信賴區間0.63-0.96，p值 = 0.009)；midostaurin組無事件存活率 (EFS事件定義為，開始試驗治療後，在60 天內無法達到完全緩解 (CR) ，或復發，或是任何死因的死亡) 的風險比也明顯低於安慰劑組 (HR=0.78，95%信賴區間0.66-0.93，P值 = 0.002) ⁴，FDA即是根據RATIFY研究結果，核准midostaurin用於治療新確診為FLT3突變陽性的AML成人。

另一個第II期的臨床試驗則納入284位18至70歲未接受過治療的FLT3突變陽性的AML成人 (其中含86位年齡介於61至70歲的年長者) ，研究midostaurin併用化療，並在異體幹細胞移植後持續使用1年midostaurin做為單一藥物維持療法之療效與安全性。受試者於前導性化療後，完全緩解率為76.4% (小於60歲者為75.8%，61歲以上者為77.9%，p值 = 0.76)；2年無事件存活率小於60歲者分別為39%，61歲以上者為53% (p值 = 0.51)；整體存活率在小於60歲者為34%，61歲以上者為46% (p值 = 0.06) ⁹。

(二) gilteritinib

在一項隨機分配、雙盲、第III 期試驗內，研究gilteritinib相較於化療、對於難治型/復發型之FLT3突變陽性AML病人的療效和安全性。371 位病人中，247人每日服用120 mg gilteritinib，124人接受救援性化療。接受gilteritinib治療的病人整體存活期中位為9.3個月，接受化學治療的病人為5.6個月。gilteritinib組的病人與化學治療組相比整體存活期顯著更長 (HR = 0.637，95%信賴區間0.490 - 0.830，p值 = 0.0004) ¹⁰。

一個第II期臨床試驗收納15位年齡介於65至86歲 (年齡中位數76歲) 新確診為FLT3突變陽性AML病人，評估azacitidine併用gilteritinib的療效與安全性，研究發現完全反應率為67% ¹¹。
另一個第I/II期的臨床試驗則發現，252位年齡大於18歲的難治型/復發型AML病人當中，接受每日大於80mg的gilteritinib治療者整體反應率 (overall response rate, ORR) 為40%，若只看FLT3突變陽性者則整體反應率為52% ¹²。上述關於midostaurin與gilteritinib的研究結果整理如 (表一) 。

表一 midostaurin與gilteritinib相關研究結果^4,9-12

三、 藥物用法、副作用

由於第I代FLT3抑制劑為多重標靶激酶抑制劑，第II代FLT3抑制劑則提高了對FLT3受體的專一性，因此減少了脫靶效應 (off-target effect) 所造成的副作用，如出血、瘀血、嗜中性白血球低下等⁵。midostaurin與gilteritinib的特性整理如 (表二)。

表二 midostaurin與gilteritinib特性比較表

四、 抗藥性

儘管FLT3抑制劑為FLT3基因突變陽性AML的治療帶來新的曙光，抗藥性的產生仍是治療過程中不得不面對的挑戰。AML腫瘤細胞對FLT3抑制劑抗藥性的產生機制主要包括野生型FLT3受體比例上升、FLT3配體濃度上升、以其他方式持續活化FLT3下游的MARK或STAT5等訊息傳遞路徑、因藥物交互作用，或骨髓細胞中CYP3A4酵素異常增加而導致FLT3抑制劑在體內的濃度不足、以及FLT3受體產生其他類型的突變等。因此使用FLT3抑制劑合併化療藥物來治療FLT3基因突變陽性AML不但能夠增加治療效果，也是目前應對抗藥性最重要的策略⁵。

肆、 結論

AML曾被認為是難以治療的疾病，FLT3抑制劑的出現顯著改善了FLT3基因突變陽性AML成人的治療效果，且這些FLT3抑制劑皆為口服劑型，可增加用藥便利性與病人的用藥意願；其中midostaurin在2020年2月已獲得健保給付，可減輕病人的醫療費用負擔，此外目前許多第II代FLT3抑制劑如crenolanib、quizartinib已進入第III期臨床試驗的階段，期待gilteritinib等藥物在台灣能夠順利的上市並取得健保給付，為原本預後較差的FLT3基因突變陽性AML病人帶來更多希望。

Advances in Treatment of AML with FLT3 Mutation

Wen Hsun, Lee, An Hsiang Yang, Yong Chieh Chang, Yu Chieh Tong, Hsiu Mei Chang

Kaohsiung Municipal Ta-Tung Hospital

Abstract

Acute myeloid leukemia (AML) is one of the most common types of leukemia, taking in approximately 34% of all leukemia cases. Among these cases, around 30% are detected with mutations of FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3). FLT3 mutations consist of two types: FLT3-ITD (FLT3-internal tandem duplications) and FLT3-TKD (FLT3-tyrosine kinase domain), the prevalence of the former is higher than that of the latter, 25% and 10% among all AML patients, respectively. FLT3 mutations result in poorer disease-free survival, overall survival, and event-free survival compared with that of patients without FLT3 mutations.
Previously, patients with FLT3 mutation were treated with chemotherapy followed by hematopoietic cell transplantation. For now, a new weapon, FLT3 inhibitor is available. The recent studies show that FLT3 inhibitors in combination with previous therapy significantly increase the overall survival rate in patients of AML with FLT3 mutation.
Until February 2020, TFDA has approved midostaurin and gilteritinib, which belong to first-generation and second-generation FLT3 inhibitors, respectively. Both midostaurin and gilteritinib are oral forms that enhance patients’ medication adherence. Moreover, midostaurin is covered by NIH, which may lighten the financial burden of AML patients with mutations of FLT3. Besides midostaurin and gilteritinib, several other FLT3 inhibitors have also entered the stage of clinical trials, such as crenolanib and quizartinib, which may bring more hope to these patients in the future.

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