糖尿病腎病變之風險預測與藥物治療策略
許展魁、鍾慧、官玫秀
台北市立聯合醫院忠孝院區
摘要
糖尿病腎病變(diabetic kidney disease, DKD)會提高病人心血管疾病及死亡的風險，因此除了良好的血糖控制外，定期追蹤白蛋白尿及血清肌酸酐的狀況，有助於掌握腎功能的狀態。在藥物治療策略的部分，metformin一直被視為首選藥物；近年來，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑(sodium-glucose
cotransporter 2 inhibitors, SGLT2 inhibitors)用在DKD的治療與預防也陸續被證實療效。此外，腎功能的惡化，也會影響藥物劑量的調整，因此本文將針對糖尿病腎病變的診斷、藥物治療策略以及降血糖藥物的腎功能劑量調整進行介紹。
關鍵字： 糖尿病腎病變、白蛋白尿、藥物治療策略、diabetic kidney
disease、albuminuria、medication management
strategy
壹、 前言
根據美國國家健康與營養調查(National Health and Nutrition
Examination Survey, NHANES)結果顯示，慢性腎臟病合併糖尿病的病人和一般病人相比，心血管疾病發生率顯著提高16倍，全死因死亡率也顯著提高23.4倍1。臺灣2020年公布的十大死因中，除了糖尿病位居第五外，亦可發現與糖尿病相關的大小血管併發症，也分布於前十名，包含心臟疾病、腦血管疾病及腎病變2。
有關糖尿病與腎病變的相關，根據臺灣腎病年報的統計，2018年臺灣末期腎病變透析患者中，合併患有糖尿病的病人佔47.8%，且在透析死亡患者中，有61.5%患有糖尿病3。
此外，根據中央健康保健署公布的資料，慢性腎病變是每年花費最多的疾病別，約455億元，而糖尿病每年花費也有256億元，排名第三，顯示延緩腎臟病變的速度對糖尿病病人的重要性4。
對於不同類的糖尿病病人，糖尿病腎病變的進程亦不盡相同。第一型糖尿病因為罹病期明確，所以病情進展較為典型，若無法有效控制血糖，約在發病後五年出現微蛋白尿，但相反若一開始就積極控制，可有效預防腎功能的傷害；在藥物治療的選擇也相對單純，主要以胰島素為主4。但對於罹患第二型糖尿病的病人而言，罹病經常遠早於確診，因此已處於心血管疾病的高風險期，腎臟功能也進入傷害期，因此有效控制血糖，對於延緩腎功能傷害，甚至是進入腎衰竭是相當重要。在藥物治療的部分，對於第二型糖尿病患的選項相對多元4。本文將針對糖尿病腎病變的診斷、藥物治療策略以及降血糖藥物的腎功能劑量調整進行介紹。
貳、 糖尿病腎病變及風險預測
糖尿病腎病變的臨床定義有兩種，糖尿病患者合併持續微量白蛋白尿(microalbuminuria)及糖尿病合併持續性的腎功能惡化4,5。
微量白蛋白尿的量化測定方式，可以用尿液白蛋白/肌酸酐比值(albumin-to-creatinine
ratio, ACR; 單位mg/g)或是白蛋白排泄率(albumin excretion
rate, AER; 單位mg/24hrs)，前者與後者為30-300
mg/g時定義為微量白蛋白尿，大於300 mg/g時則為巨量白蛋白尿 (macroalbuminuria)。微量白蛋白尿檢測時，需留意是否有其他原因使尿蛋白上升，如感染、激烈運動後再檢測、血糖嚴重偏高或心臟衰竭惡化等，並且在3-6個月內的三次檢測中，至少檢測出二次才能診斷4,6。持續性的腎功能惡化，以腎絲球過濾率估算值(estimated
glomerular filtration rate ,eGFR; 單位ml/min per
1.73 m2)作為依據，以小於60 ml/min/1.73 m2為界，且持續超過三個月以上，若無法排除其他不相關疾病引起的短暫異常，則表示腎功能持續惡化5,7。
值得注意的是，白蛋白尿可視為糖尿病腎病變早期的病徵之一，但非絕對，因為即使尿蛋白正常，也有可能發生eGFR下降的狀況，以Afkarian
et al.8研究結果來看，將美國1988~1994期間的資料與2009~2014相比，可以發現血壓血糖的控制都呈現進步，也看到白蛋白尿盛行率由20.8%
下降到15.9% ，但是eGFR<60 ml/min/1.73 m2的盛行率卻由9.2%上升到14.1%，因此eGFR及白蛋白尿皆為判斷糖尿病腎病變的重要指標，不可單以白蛋白尿作為唯一追蹤的檢驗項目。
目前糖尿病腎病變惡化程度的分期，與臨床慢性腎臟疾病的分期一致；根據改善全球腎臟病預後組織
(Kidney Disease Improving Global Outcomes, KDIGO)公布的定義，以eGFR高低分為六期
(G1、G2、G3a、G3b、G4、G5)，而白蛋白尿可分為三期(A1、A2、A3)
6,9。腎絲球過濾率估算值每減少一半則心血管事件發生率增加約2倍，當白蛋白尿排泄量每增加10倍，心血管事件發生率增加約2.5倍7。以此兩指標結合，可做為心血管事件發生風險的分級，及建議每年回院檢查次數的依據，詳如表一。
表一、心血管事件發生風險及建議回診次數6, 9
參、 糖尿病腎病變的藥物治療策略
根據2021美國糖尿病學會標準化醫療照護指引10，藥物治療的首選藥物為metformin，而第二型糖尿病人合併慢性腎病時，若確定為糖尿病腎病變，且合併有白蛋白尿時，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑(sodium-glucose
cotransporter 2 inhibitors, SGLT2
inhibitors)為首選併用的藥物，第一型類升糖素胜肽受體致效劑(Glucagon-like
peptide-1 receptor agonist, GLP-1RA)為二線選擇。2020年KDIGO針對第二型糖尿病合併慢性腎臟病的治療提出建議6，第一階段以生活作息模式調整為主，包含運動、營養和體重控制；第二階段則進入藥品控制，首選用藥直接建議為metformin合併使用SGLT2is；第三階段則依據個人化的需求來做藥物治療選擇，詳如表二。值得注意的是，GLP-1RA在多項考量中，都被推薦為第三階段併用藥的首選，但是以健保給付規定11來看，GLP-1RA與SGLT2is併用並不給付。
表二、慢性腎臟病病人第三階段血糖併用藥物選擇建議6
控制血糖的藥品，依照藥理機轉10可分為四大類：(一)刺激胰島素釋放：sulfonylurea(SU)及meglitinides、(二)改善胰島素阻抗性：biguanides和thaizolidinediones
(TZDs)、(三)影響腸泌素(incretin)分泌及代謝：DPP4-inhibitors(Dipeptidyl
peptidase-4
inhibitors)及GLP-1RA、(四)影響身體吸收和排出醣類物質：SGLT-2
inhibitors和AGIs(α-glucosidase inhibitors)。
第一型糖尿病病人以胰島素補充為主要治療，因此臨床以血糖監測做為調整劑量重要的依據；第二型糖尿病人在罹患糖尿病腎病變時，則需留心是否需要依據腎功能調整劑量。
在糖尿病腎病變主要推薦使用藥物的部分，metformin及SGLT2is需注意當eGFR小於30
ml/min/1.73 m2時皆不建議使用，而canagliflozin則是取得糖尿病腎病變的核准適應症，尿蛋白排泄大於300
mg/day，建議劑量為100mg qd 6,12。GLP-1RA中dulaglutide、liraglutide、semaglutide可不需要依據腎功能調整劑量，exenatide
在eGFR<30 ml/min/1.73 m2、lixisenatide在eGFR<15
ml/min/1.73 m2時皆不建議使用；其他口服降血糖藥物的部分，gliclazide、pioglitazone、linagliptin不需要依據腎功能調整劑量12。
有關降血糖藥物腎功能調整劑量及常見副作用，詳見表三。
表三、降血糖藥品腎功能劑量調整與常見副作用12, 13
肆、 結論
近年來，糖尿病與相關併發症的處理與治療，在醫學上有快速的進展，其中在糖尿病腎病變的部分，除了良好的血糖控制外，持續監測白蛋白尿和腎絲球過濾率的狀態，對於延緩腎功能惡化的病程相當重要，也會影響心血管疾病的風險與預後。在藥物治療的部分，第一型糖尿病的病人，胰島素仍然是控制血糖的主要藥物；對第二型糖尿病的病人來說，合併有糖尿病腎病變時，metformin加上SGLT-2i已經被多數主流指引列為首選推薦，但在eGFR<30
ml/min /1.73 m2無法使用時，可選擇GLP-1RA做為取代藥物。此外，其他口服降血糖藥物，除了gliclazide、pioglitazone及linagliptin不需要依照腎功能調整劑量，其他皆需要依據腎功能調整，並密切監測腎功能變化避免藥品不良反應的發生。
Risk prediction and medication
management strategy for patients with diabetic
kidney disease
Zhan-Kui Xu, Huei-Chung, Mei-Hsiouh Guan
Taipei City Hospital, Zhongxiao Branch,
pharmacist
Abstract
Diabetic kidney disease (DKD) is associated with
increased risk of cardiovascular disease (CVD)
and death. In addition to keeping blood glucose
within target levels, regularly tracking
albuminuria and serum creatinine are helpful to
monitor the status of kidney function. With
regard to medication management strategy,
metformin has always been regarded as first
choice. In recent years, the role of
sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2)
inhibitors for the prevention and treatment of
DKD has also been confirmed. Furthermore, as
kidney function deteriorates, drug dosage
adjustment in patients with renal impairment
must be taken into consideration. Therefore,
this article aims to introduce the diagnosis and
medication management of DKD.
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