疑似Ciprofloxacin引起的譫妄

林孟萱

高雄國軍左營分院臨床藥劑科

摘要

Ciprofloxacin屬臨床上常用的廣效型抗生素，使用於對其具有敏感性之細菌所引起的呼吸道感染、中耳炎、腎臟及泌尿道感染、腹部感染(包括腹膜炎)、皮膚及軟組織感染、骨髓炎、關節感染、菌血症等感染症，可能的副作用有腸胃道不適、關節疼痛及頭暈、頭痛、失眠等神經相關症狀。本案例為37歲男性，無慢性病史，因嚴重燒傷入院，使用口服抗生素ciprofloxacin四天後出現躁動、胡言亂語及幻覺等症狀，其肝腎功能正常，電解質無異常，疑似ciprofloxacin引起的譫妄，停藥且服用quetiapine後症狀緩解並恢復正常。

關鍵字： Ciprofloxacin、Quinolone、譫妄、副作用

壹、引言

Flouroquinolone為臨床上常用的廣效型抗生素，其機轉為抑制細菌的DNA-gyrase，進而抑制細菌的合成，自1960年代被發現後，在社區型及院內感染的治療成為重要的角色。Ciprofloxacin為第二代flouroquinolone，主要抗菌範圍為所有的格蘭氏陰性菌，包括綠膿桿菌(pseudomonas aeruginosa)，及部分革蘭氏陽性菌¹，臨床上廣泛用於對ciprofloxacin具有敏感性之細菌所引起的呼吸道感染、中耳炎、腎臟及泌尿道感染、腹部感染(包括腹膜炎)、皮膚及軟組織感染、骨髓炎、關節感染、菌血症的治療，且耐受性良好²，然而隨著臨床使用的增加，抗藥性和副作用的問題也逐漸浮現，美國針對抗生素引起的副作用統計中，發現每萬人有9.2人使用flouroquinolone發生副作用，ciprofloxacin每萬人有6.4人發生副作用，且發生精神相關的副作用機率與腸胃道副作用相近³，包括譫妄、困惑、焦慮、失眠等等⁴，本案例因燒傷入住加護病房，原意識清晰，使用藥物後有明顯的意識狀況改變，並於停藥後恢復，引起譫妄的原因有很多，包括血氧濃度、脫水、感染、電解質不平衡及藥物的使用^5,6，在加護病房發生率高⁷，也因此常被忽略可能是抗生素的不良反應，造成病人病況加重、也增加健保負擔。本案例報告藉此提醒醫療人員，使用特定抗生素應多加注意病人精神狀態，並適時調整藥物的使用。

貳、案例報告

病人為37歲男性，體重59公斤，身高167公分，無慢性病史，無喝酒、嚼檳榔習慣，一天約抽0.5包菸，病人為消防員，因一次於救火中不慎燒傷而入院，燒傷程度為40%體表面積2-3度灼傷，左手肱骨骨折，意識清醒，生命徵象穩，無發燒情形，血氧濃度98-100%，入院第2天行左手肱骨骨折開放性復位手術，術後因持續發燒開立amoxicillin /clavulanic acid 1200mg Q8H，第4天傷口細菌培養結果：pseudomonas aeruginosa, enterobacter cloacae，醫師開立piperacillin/tazobactam 4500mg Q6H與 ciprofloxacin 750mg Q12H PO，至第7天凌晨病人大喊大叫表示吸不到氣，但血氧濃度100%，病人持續反覆戴上又拆掉氧氣面罩,並再表示吸不到氧，且胡言亂語顯躁動不安無法配合治療，懷疑是疼痛引起，給予止痛藥tramadol 100mg IM，後與醫師說明病況後予以haloperidol 5mg IM並DC nalbuphine，然病人仍持續拉掉身上管路並口出惡語說護理人員職業詐欺對病人有惡意，2小時候再次給予haloperidol 5mg IM，至早晨表情平靜,但有胡言亂語、對空氣講話行為，因懷疑止痛藥物劑量累積引起，當日白天止痛藥減量且口服藥禁食一日，然恢復口服藥後第9天晚上10點病人再次表示醫院不歡迎他，請護理師告知他爸爸說如果我們不歡迎他，他可以轉院沒關係，並說有看到救護車的燈，救護車來接他，他爸爸已經在外面等了。藥師評估藥品後懷疑為ciprofloxacin引起知神經相關副作用，並建議醫師更換抗生素，ciprofloxacin於第10天停止續用，並開立quetiapine 25mg HS，piperacillin/tazobactam未停用，病人精神狀態於隔天改善，不再出現躁動及胡言亂語之行為。病人肝腎功能正常，無電解質異常及脫水，入院前未服用任何精神科相關用藥，住院期間因病人有疼痛情形，開立tramadol 100mg IM PRN和nefopam 20mg IM PRN，全程意識清醒E4V5M6且未使用鎮靜藥物，雖止痛藥前期用量較大，無法完全排除止痛藥物劑量累積可能引發的相關意識混亂，然病人在止痛藥物減量且再次服用ciprofloxacin後仍發生意識混亂之副作用（表一），因此仍懷疑ciprofloxacin引起的可能性較大，naranjo scale評估為6分（表二），可能為ciprofloxacin引起的意識變化。

表一、病人用藥時序表

表二、Naranjo scale評估結果

參、案例討論

譫妄是臨床上常見的問題，病人在意識和認知上有急性的變化。譫妄的危險因子很多，包括年齡、失智、酗酒等等，代謝異常是引發譫妄最常見的原因，電解質不平衡及血糖控制不佳會增加發生譫妄的風險，80歲以上的老年人也有較高的機率發生譫妄，另外脫水、急性肝損傷、尿毒症也是危險因子。藥物是譫妄最常見的誘發因子，尤其是鎮靜安眠藥物、麻醉劑、抗膽鹼藥物使用，手術、感染及疼痛也是易誘發譫妄的因素^5,6（表三）。譫妄主要以臨床症狀做診斷，其症狀可能有混亂、困惑、妄想。目前常用的工具量表為美國精神醫學會所建議使用的CAM量表（confusion assessment method) ⁸ 及DSM-5診斷標準（diagnostic and statistical manual of mental disorders, fifth edition）⁹（表四與表五）。症狀發生時，符合DSM-5的困擾的注意力和察覺力、急性發生困擾、有認知障礙等標準方能診斷為譫妄⁶，CAM量表分為4個部分，精神狀態及性改變、注意力不集中、無組織性的思考及意識狀態的改變，對於評估藥物或手術後引起的譫妄，有高度的敏感性與特異性¹⁰，且能簡易快速地完成評估，因此被廣泛用於急診、加護病房與長照機構。本案例入院時意識清醒，Na：138 mmol/L、K：3.5 mmol/L、creatinine：0.8 mg/dL、ALT：8 U/L，使用ciprofloxacin兩天後出現症狀，符合CAM量表的1、2、3項，並在停藥後隔天有明顯改善，與文獻中記載於一周內發生，並於停藥後5天內緩解相符¹，許多藥物皆可能誘發譫妄^11,12（表六），病人過去無精神科相關病史，住院期間也未使用benzodiazepine、肌肉鬆弛劑、抗組織胺等藥品，肝腎功能正常，無電解質異常及脫水，麻醉止痛劑雖前期使用量較大但減量後才發生意識混亂狀況且症狀緩解後仍續用，據此懷疑抗生素使用與譫妄症狀發生較為相關，依2020年美國藥物不良反應通報統計，使用抗生素發生精神相關副作用的盛行率為0.5-3.8%，其中發生率較高的抗生素為macrolides、fuoroquinolones和metronidazole， ciprofloxacin在fuoroquinolones類抗生素中，發生精神相關副作用比率最高，為2.7%，較Levofloxacin 2.2%高¹²。目前flouroquinolones引起譫妄的機轉還未知，有研究提出可能和N-methyl-D-aspartate﹝NDMA﹞促效作用與部分gamma-aminobutyric acid A﹝GABA﹞拮抗作用有關¹³，1998年Schmuck G等人進行體外試驗，觀察到在海馬迴內注射ciprofloxacin，可以增加其興奮作用，且在注射NMDA拮抗劑之後緩解¹⁴；後續研究發現ciprofloxacin為GABA-A受體的拮抗劑，抑制GABA-A而導致glutamate濃度升高可能就是fuoroquinolones引起意識混亂副作用的可能原因¹⁵。

表三、引起譫妄的原因^5,6
 

表四、譫妄評估量表⁸

表五、譫妄診斷標準及評估量表⁹

表六、 可能引起譫妄的藥物^11,12

肆、結論

Ciprofloxacin是臨床常用的藥物，不論是口服或是注射，在各式感染症都可能是醫生治療的選擇，雖然耐受性高，但仍需注意較少見副作用，期待藉由本案例，提升臨床醫療人員對於藥物不良反應之警覺，以促進病人用藥安全。

Suspected Ciprofloxacin-induced Delirium

Lin meng hsuan

Department of clinical pharmacy, Kaohsiung Armed Forces General Hospital Zuoying Branch

Abstract

Ciprofloxacin is a broad-spectrum antibiotic which is widely used for community acquired pneumonia, otitis media, intra-abdominal infection, osteomyelitis and bacteremia. While the most often reported adverse reaction is gastrointestinal, neuropsychiatric events are the second common reported adverse reaction. Side effect in central nervous system such as delirium may negatively affect outcomes—increasing length of stay, morbidity, and mortality. Herein, we present a 37-year-old man who developed delirium after treatment with ciprofloxacin. The patient does not have any chronic disease. He showed confusion and agitation after four days of ciprofloxacin treatment. We hold the medication and the patient recovered within one day.

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