藥物引起高泌乳素血症之機轉與治療

王建贏¹、洪子茜²、林志文²、徐楚雲¹、李銘嘉¹

¹新北市立聯合醫院藥劑科、²臺北醫學大學藥學院藥學系

摘要

高泌乳素血症是一種常見但卻容易被忽略的疾病，可能的成因有許多，如懷孕、哺乳、輕度壓力、泌乳素瘤或是多巴胺拮抗劑等藥物引起，症狀有溢乳、月經週期失調、勃起困難等。最常引起高泌乳素血症的藥物是抗精神病藥，其他藥物如血清素作用劑、降血壓藥和胃腸藥等藥物也會造成。在治療高泌乳素血症上，首要釐清發生的原因，判斷疾病是由藥物因素引起或其他病理因素引起，並採取適當的治療策略。本文將回顧藥物引起之高泌乳血症相關的現行證據，整理並探討其機轉與處置。

針對藥物引起的高泌乳素血症，可先嘗試減少導致泌乳素濃度升高藥物的劑量或改用其他對泌乳素濃度影響較輕微的藥物。如不可行，可考慮增加aripiprazole、metformin於原有的抗精神病藥物治療或是針對具體的性激素相關症狀採用賀爾蒙治療，也可考慮加入巴胺致效劑抑制泌乳素分泌，但精神病患者須謹慎使用以避免病情惡化。為避免高泌乳素血症對病人的治療及生活品質造成影響，醫療人員應對其相關的症狀及潛在風險有所警覺。

關鍵字： 乳溢症、高泌乳素血症、不良反應



壹、前言

泌乳素(prolactin, PRL)是由腦下垂體前葉泌乳素細胞分泌的一種多肽類激素，主要功能為刺激乳腺、分泌乳汁。PRL在體內濃度存在個體差異，並且可能受環境因素（例如：壓力、運動）影響。正常生理情況下，PRL血中濃度在男性約小於20 ng/mL，女性小於25 ng/ml，若男性及停經後女性PRL血中濃度＞40 ng/mL、停經前女性＞50 ng/mL，則需進一步檢測是否為高泌乳素血症(hyperprolactinemia, HPRL)¹。HPRL是由於特定的生理、病理狀態或各種外源性因素（包括藥物和其他外源性物質）導致PRL血中濃度過高，由於大部分病人缺乏外部可見的症狀、尷尬不願就醫或臨床醫師缺乏警覺，使得藥物引起的HPRL常被忽略。非腫瘤性HPRL最常見的原因是藥物所引起，其中以抗精神病藥有較高的機率引起HPRL²。另根據Petit等人針對法國藥物不良反應資料庫進行分析結果顯示，1985年到2000年總通報182,836件藥物不良反應，其中159例為藥物引起的HPRL，女男性別比為5.9，平均年齡為40歲，藥物類別占比如下：31%為抗精神病藥，28%為抗精神病藥相關藥物（如metoclopramide, veralipride），26%為抗抑鬱藥，5%為H2受體拮抗劑，10%為其他藥物³。本文將回顧藥物引起之HPRL相關的現行證據，整理並探討其機轉與處置。

貳、HPRL的臨床表現

一、女性

在停經前婦女，HPRL會導致性激素低下(hypogonadism)，其發生的症狀與血中PRL濃度上升的程度有關。在一項納入104名30至44歲HPRL患者的回顧型研究中，最常發生的症狀分別為不孕症(48%)、頭痛(39%)、月經過少(29%)及溢乳(24%)¹。

二、男性

HPRL會抑制gonadotropin-releasing hormone(GnRH)造成男性睪固酮分泌減少、血中濃度下降，進一步造成性慾減低、肌肉量減少、毛髮減少以及骨質疏鬆。而HPRL引起的勃起障礙被認為與性腺分泌低下無關。一篇小型研究指出給予睪固酮並不能改善HPRL引起的勃起障礙，一般會投予多巴胺致效劑治療。另外，患有HPRL的男性也可能會出現溢乳，但發生率遠低於女性¹。

參、藥物引起HPRL之機轉

PRL的調控主要是透過結節漏斗多巴胺路徑（tuberoinfundibular dopamine pathway, TIDA）來抑制其分泌。下視丘腦室周圍區會分泌多巴胺，並從正中隆起的神經元投射中釋放，通過門靜脈血管到達腦下垂體前葉。多巴胺會結合PRL細胞膜上的多巴胺受體(dopamine receptor D2, D2R)，經由多個信號傳導路徑抑制PRL基因的轉錄，進而減少PRL的合成與釋放³。

一、抗精神病藥

第一代抗精神病藥是最常見引起HPRL的藥物，其作用為一種非選擇性多巴胺受體拮抗劑，拮抗dopamine D2 receptors(D2R)的作用增強了PRL合成與釋放³，HPRL發生率約為33-87%⁴。

相較於第一代典型抗精神病藥，第二代抗精神病藥物引起的HPRL發生率較低且症狀輕微，在一篇收納106位服用risperidone、olanzapine、ziprasidone及第一代抗精神病藥的病人的，發生HPRL的發生率分別為81%、35%、29%及38%⁴。目前有幾種假說可以解釋此種差異：邊緣系統選擇性、優先結合D₃R和D4R、D₂R的特殊結合動力學或對D₂R的親和力差異及多巴胺和血清素受體的聯合拮抗作用，其中D₂R特殊結合動力學有較廣泛的研究，尤其較新的抗精神病藥物如aripiprazole，其具有混合的多巴胺致效/拮抗作用，對結節漏斗(Tuberoinfundibular dopamine, TIDA)路徑的多巴胺神經傳遞影響較小³。

第二代抗精神病藥中以amisulpride、risperidone、paliperidone容易引起HPRL，其中又以amisulpride最易增加PRL濃度，即使服用較低的劑量（50mg/day）也會讓大多數的病人產生HPRL⁵。

二、血清素作用劑

選擇性血清素再回收抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)、單胺氧化酶抑制劑(monoamine oxidase inhibitors, MAOIs)和部分三環類藥物(tricyclic antidepressants, TCAs)等具有血清素活性的抗憂鬱藥會間接的影響PRL分泌，產生輕度且通常無症狀的HPRL，但目前詳細機轉未明。有文獻指出，血清素可透過增加催產素（oxytocin, OT）、腸泌血管擴張胜肽（vasoactive intestinal peptide, VIP）、促甲狀腺素釋素（thyrotropin-releasing hormone, TRH）等多種途徑增加PRL濃度，也可透過Gamma-aminobutyric acid (GABA)中間神經元減少TIDA對PRL分泌的抑制⁶。

三、胃腸藥

Metoclopramide、domperidone是常用於增加糖尿病胃輕癱患者胃腸動力和胃排空的藥物，為多巴胺受體阻斷劑的一種，因此也容易增加PRL濃度。有文獻指出，metoclopramide引起的HPRL發生時間約為服藥後3至14天，而domperidone因不穿過血腦障壁，對中樞神經的影響較小，溢乳等不良反應較少見³。

Cimetidine與ranitidine為H₂受體阻斷劑，常用於治療胃酸過多及消化性潰瘍，但也會導致PRL濃度上升。H₂受體拮抗劑可以減少下視丘至腦下垂體的多巴胺釋放，增加PRL分泌。此外，高劑量cimetidine還具有額外刺激PRL分泌的作用，推測可能是透過腦下垂體中的GABA路徑等其他藥理作用影響，而非H₂受體阻斷或是TIDA的抑制³。

四、降血壓藥

（一）α-methyldopa

α-methyldopa為一種偽神經傳遞物，會抑制aromatic-l-amino acid decarboxylase催化L-dopa轉化為多巴胺，而減少多巴胺及腎上腺素的合成⁷。一篇文獻指出，長期投予α-methyldopa會導致PRL濃度上升至正常值三到四倍⁸。

（二）Reserpine

Reserpine會消耗交感神經的catecholamine，破壞多巴胺在突觸前神經元細胞的儲存，使其被代謝⁷。有報導指出，長期服用reserpine會增加男性女乳症及乳癌的發生率，但發生率不明³。

（三）Verapamil

Verapamil是一種鈣離子通道阻斷劑，可能導致PRL的濃度升高，推測與N型鈣通道有關，進而減少TIDA路徑的多巴胺生成，據報導有<1%的患者會產生溢乳³。除verapamil外，其他類型鈣離子阻斷劑並不會影響PRL分泌⁷。

五、鴉片類止痛藥

嗎啡與其相關藥物活化的µ受體會藉由參與抑制下視丘的多巴胺分泌間接影響腦下垂體的激素調節，增加的PRL釋放，κ受體則參與程度較小，而δ受體完全不參與³, ⁷。

六、雌激素

雌激素可透過結合estrogen receptor β (ERβ)受體增強PRL的基因轉錄，也可透過放大OT與VIP的基因表現來間接刺激PRL的釋放⁶。此外，雌激素還可透過抑制下視丘的多巴胺合成與減少D₂R的數量來間接增加PRL的轉錄與合成。雌激素引起的HPRL程度取決於體內雌激素的濃度，但口服避孕藥或激素替代療法中的雌激素(estradiol 50 µg/日或conjugated estrogens 1.25mg/日)是否足以引起HPRL目前尚未有確切的定論，多數研究顯示此劑量下的雌激素對PRL濃度僅輕微或沒有影響^1,7。

肆、引起HPRL之藥物類別及發生頻率

目前已知證實會引起HPRL之藥物類別及發生頻率如表一。

表一、引起HPRL之藥物類別及發生率¹

伍、處理與治療

藥物引起的HPRL通常是有症狀的，如溢乳、月經紊亂和性慾減低。治療策略首先應確認PRL升高是否由藥物引起的，可透過詳細用藥紀錄比對、電腦斷層或核磁共振檢查有無垂體腫瘤來排除，若病人只有輕微症狀，不會建議積極的採取治療，但如果症狀較嚴重則需要進一步調整用藥⁹。一篇西班牙HPRL的指引建議，若PRL>50 ng/ml建議開始進行治療，而PRL>100ng/ml即使無症狀(乳溢、閉經)也須進行醫療介入。若為藥物引起之HPRL，常見的治療策略如下^{9, 10}：

一、降低原本藥物劑量

PRL濃度上升程度可能與藥物劑量有關，但有高風險造成HPRL的藥物即使在低劑量下也容易造成PRL濃度上升，因此降低劑量不一定有良好效果。

二、停藥

暫停治療後，PRL一般會在兩到三週內恢復到正常範圍，這取決於藥物與其代謝物的半衰期以及在脂肪組織中的分佈情況，如肌肉注射長效針劑，有案例顯示在停藥後六個月後，PRL仍高於治療前數值³。

三、換成同類藥物

若病人無法停藥，可選擇換成同類且較不會引起HPRL的藥物，抗憂鬱藥可選擇mirtazapine和bupropion等風險較低的藥物替代⁹；若為抗精神病藥物，可轉換成clozapine, quetiapine, aripiprazole；在腸胃道用藥方面，mosapride則是替代metoclopramide及domperidone的良好選擇。同樣地，若病人有使用降血壓藥的需求，也可以尋求同類其他藥物來避免發生HPRL，但應避免使用verapamil。

四、加入其他治療

（一）Aripiprazole

Aripiprazole為D₂R和血清素1A受體的部分作用劑，可有效減少PRL濃度並改善HPRL相關症狀。在原本的精神病藥物治療中，加入aripiprazole為現行抗精神病藥物引起HPRL，稱之antipsychotic-induced hyperprolactinemia (AIH)的治療選擇之一。在一篇統合分析的結果顯示，AIH病人在原本治療中加入aripiprazole 5毫克/日，至少使用四到八週後，相較於安慰劑組有較高比例恢復至正常PRL濃度(risk difference 0.76, p<0.00001)，有79.1%的病人在加入aripiprazole後PRL濃度恢復正常，而在副作用方面，兩組發生失眠、頭痛、鎮靜、精神障礙、錐體外症狀、口乾和疲勞之比例，均無顯著差異(risk difference: 0.05 to 0.04, p  = 0.20 to 0.70)¹¹。

（二）Metformin

一篇2021年美國衛生系統藥學雜誌將metformin列為治療AIH的潛力用藥¹²，其引用一篇2017年統合分析四項隨機對照試驗的結果¹³，253位AIH病人使用平均日劑量1167毫克(範圍750-1500毫克/日)之metformin，相較於使用安慰劑組(n=256)，平均使用22.7週後，血中PRL濃度有顯著下降(weighted mean difference, –6.87µg/L, 95% CI= -13.24 to -0.51µg/L, p=0.03)，而兩組之間的藥物不良反應發生率和不良反應相關停藥率則無顯著差異。metformin似乎是有效且安全的藥物，同時還可預防因為服用抗精神病藥導致的體重增加，但metformin的效果可能無法將prolactin濃度降至正常範圍內，因此目前仍建議搭配其他藥物使用^12,13。

（三）賀爾蒙治療

高濃度PRL會抑制GnRH釋放，進而造成長期的性激素低下，男性可考慮加入testosterone治療男性睪固酮低下所造成肌肉量減少、骨質疏鬆等症狀；若為女性則可加入estradiol治療月經週期失調、溢乳症狀，以增加病人服用原本藥物的配合度⁷。

（四）多巴胺致效劑

常用的多巴胺致效劑有bromocriptine及cabergoline兩種，cabergoline對多巴胺D₂受體較具親合力和選擇性，因此療效較佳且副作用發生率低，而對於bromocriptine有耐藥性的患者，大多數可以透過cabergoline的治療達到正常PRL濃度²。此外，兩者在建議劑量也有所差異，bromocriptine為2.5-15毫克/天，而cabergoline因半衰期較長，建議劑量為0.5-2毫克/週，分一至兩次給予，可提升病人服藥配合度。因此臨床上一般會以cabergoline作為第一線治療。

對於患有HPRL的懷孕婦女，若需使用到多巴胺致效劑，bromocriptine安全性資料庫較完整，適合欲懷孕或懷孕婦女使用，但目前沒有明確證據表明cabergoline對發育中的胎兒會產生有害影響¹⁴。對於AIH的病人來說，cabergoline也是有效的治療選擇，於2016年Yunilaynen等人的試驗，納入84位AIH病人，每週給予0.25-3毫克cabergoline，其中95%病人的PRL濃度在服用平均14週後恢復正常¹⁵，但加入多巴胺致效劑是否會使AIH病人原本的精神疾病惡化仍存有疑慮，所以通常在前述方法都不可實行時才會考慮使用。

陸、結論

HPRL是藥物常被忽略的副作用之一，不論是醫療人員或是病人都應該警覺藥物引起的HPRL，以避免影響病人的生活品質，降低病人的服藥配合度，從而導致整體治療的失敗。藥師也需要對容易引起HPRL的藥物有所了解，特別是較常見的引起之抗精神病藥物，應予以病人適當的衛教，同時也可建議醫師定期監測病人的PRL濃度、主動觀察及詢問病人有無HPRL的相關症狀，維護病人的用藥安全與治療效益。

Mechanism and treatment of medication-induced hyperprolactinemia

Jian-Ying Wang¹, Tzu-Chien Hung², Jhih-Wun Lin², Chu-Yun Hsu¹, Ming-Chia Lee¹

¹Department of Pharmacy, New Taipei City Hospital, New Taipei City, Taiwan

²School of Pharmacy, College of Pharmacy, Taipei Medical University, Taipei, Taiwan

Abstract

Hyperprolactinemia leads to typical symptoms such as galactorrhea and menstrual cycle dysfunction in premenopausal women and erectile dysfunction in men. Causes of hyperprolactinemia include pregnancy, breastfeeding, stress, prolactinoma or medications, which have so far been relatively neglected, especially antipsychotic agents.
Medication-induced hyperprolactinemia is usually caused by antipsychotic agents; in addition, antidepressants, antihypertensive agents, and prokinetic drugs may also result in hyperprolactinemia.

In patients with symptomatic medication-induced hyperprolactinemia, there are several management strategies include discontinuing the medication, reducing the dose, switching to other medications, and adding aripiprazole or metformin for adjunctive therapy. When strategies above are not feasible, adding a dopamine agonist, such as cabergoline and bromocriptine, could be considered. However, whether to treat with a dopamine agonist remains controversial due to a very small risk of exacerbation of the underlying psychiatric disorder.

Medication-induced hyperprolactinemia is a potential problem that can diminish patients’ quality of life and may lead to nonadherence. Health care professionals or clinicians should always be aware of any signs of symptoms of medication-induced hyperprolactinemia.

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