脊髓性肌肉萎縮症之藥物介紹
徐筱媛
高雄醫學大學附設中和紀念醫院藥學部
摘要
脊髓性肌肉萎縮症(spinal muscular atrophy, SMA)是一種脊髓前角細胞與腦幹運動神經元退化的疾病，肌肉無法接收中樞傳來的訊息做出反應，造成肌肉漸進式的無力與萎縮，但不會影響認知方面的神經，因此患者智力正常。
致病因子為人體第五對染色體上之SMN1突變基因，而另一個同源基因SMN2的拷貝數則可評估疾病嚴重程度，分為type
0到type 4。
目前FDA核准的脊髓性肌肉萎縮症藥物有三種，分別為脊髓腔注射的nusinersen(Spinraza®)、靜脈輸注的onasemnogene
abeparvovec (Zolgensma®)、口服的risdiplam(Evrysdi®)，而最新的SMA藥物risdiplam優勢在於為首款SMA口服藥，患者在家服用即可，不需至醫療院所施打，提升治療的可近性。
關鍵字： 脊髓性肌肉萎縮症(spinal muscular atrophy,
SMA)、risdiplam (Evrysdi®)、nusinersen
(Spinraza®)、onasemnogene abeparvovec
(Zolgensma®)
壹、病理學與流行病學
一、病理學
(一) 致病機轉1,3,5
人體第五對染色體上有運動神經元存活基因1(survival of motor neuron 1,
SMN1)，而SMN1基因的突變會造成脊髓性肌肉萎縮症，常見的突變是第七外顯子缺失(deletion
of exon 7)，導致SMN1基因無法表現出足夠的SMN
protein來維持運動神經的功能，故肌肉無法靠運動神經接收中樞下達的命令做出動作，因而漸漸萎縮。另外，它是一個體染色體隱性遺傳疾病，表示須從父母雙方都得到SMN1突變基因才會發病，若只從父母一方得到突變基因則為帶因者，不會發病。
接著介紹SMN
protein在人體扮演的角色，它可以參與運動神經元的合成，並抑制其凋亡，因此對維持運動神經元的功能與健康是不可或缺的。
第五對染色體上除了有SMN1外還有一個備份基因SMN2，兩者第七外顯子的鹼基對有差異(C轉變為T)，造成SMN2轉錄出的mRNA約有85-90%缺少第七外顯子的訊息，由這些不完整長度的mRNA轉譯出的SMN
protein不穩定且無功能，因此SMN2仍舊無法完全代替SMN1成為SMN
protein的主要來源。
不像正常人的SMN1基因可以製造出足夠多且有功能的SMN protein，SMA患者只能仰賴SMN2基因製造SMN
protein，可惜的是只有10-15%的SMN2能表現出有功能的蛋白質，由此可知光靠SMN2仍不足以補償SMN1突變造成的SMN
protein低下。但SMN2基因的拷貝數量還是具有臨床意義，它可以評估SMA患者的疾病嚴重程度，因為每個人身上的SMN2基因拷貝數量不同，代表彌補突變SMN1的能力也有高下之分，換言之SMN2越少的患者疾病越嚴重1。圖一是健康個體與SMA患者在產生SMN
protein能力的差異1,3,5。
圖一 是健康個體與SMA患者在產生SMN protein能力的差異1,3,5
(二) 臨床表現3
靠近身體中心的肌肉會對稱性的無力、萎縮，且下肢肌肉比上肢肌肉易發生，甚至會影響呼吸與吞嚥功能。
(三) 疾病分級3,4
分為0到4級，依發病年齡、出生時需不需要呼吸器、能不能坐、站、走、預期壽命長短、SMN2基因數量評估，數字越小越嚴重，表一為分級診斷的內容3,4。
表一 脊髓性肌肉萎縮症的疾病分級3,4
二、流行病學1,6
發生率約為萬分之一，台灣每年出生的新生兒當中約有25個罹患此症，攜帶SMN1突變基因的機率約1/40-1/67，是最常造成嬰兒死亡的遺傳疾病。
貳、 FDA最新核准的SMA藥物－risdiplam(Evrysdi®)
一、臨床試驗
瑞士的羅氏藥廠Roche研發的新藥risdiplam於2020/8/7獲得FDA許可用於年齡為2個月以上的SMA病人，是第一個口服的SMA藥物。表二、表三為risdiplam的四項phase
II臨床試驗內容1,2，目的為研究不同類型的SMA患者服用risdiplam的安全性與有效性。
表二 Risdiplam的臨床試驗1,2
表三 Risdiplam的臨床試驗1,2
二、藥理學
(一) 機轉
risdiplam是運動神經元存活基因2的基因編輯調節劑(SMN2 splicing
modifier)，會改變SMN2的基因剪切，使更多轉錄出的mRNA保留第七外顯子的訊息，進而轉譯出更多完整長度的SMN
protein，提升SMN protein的濃度以維持中樞與週邊運動神經元的功能1。
(二) 適應症
risdiplam於2020年8月被FDA批准用於治療年齡為2個月以上的type 1到type
4脊髓性肌肉萎縮症患者7。
(三) 副作用
risdiplam常見的副作用有紅疹、便祕、腹瀉、嘔吐、上呼吸道感染、發燒，較嚴重的可能導致肺炎。
三、藥動學7
(一) 代謝
主要被肝臟的黃素單氧化酶1、3 (flavin monooxygenase, FMO1 and
FMO3)代謝，也會被CYP1A1、CYP2J2、CYP3A、CYP3A7代謝。
(二) 排除
有28%的藥物經腎臟排除，35%的藥物經糞便排除。
四、用法用量7
每日一次固定時間、飯後服用，為口服液，須利用藥品附的口服餵藥器(reusable oral
syringe)，劑量不須依肝、腎功能做調整。
(一) 小兒劑量 : 2個月到2歲的嬰幼兒口服劑量為0.2 mg/kg QD，兩歲以上的兒童、青少年依體重區分，小於20
kg者為0.25 mg/kg QD，大於20 kg為5 mg QD。
(二) 成人劑量 : 口服5 mg QD。
(三) 若忘了吃 :
小於6小時內想起，盡快補吃即可；超過6小時才想起，這一劑直接跳過，明天繼續按療程吃即可。
參、FDA目前核准的三種SMA藥物介紹7,8,9
目前FDA核准的脊髓性肌肉萎縮症藥物有三種，分別為脊髓腔注射的nusinersen(Spinraza®)、靜脈輸注的onasemnogene
abeparvovec(Zolgensma®)、口服的risdiplam(Evrysdi®)，onasemnogene
abeparvovec的機轉為注入正常的SMN1基因取代突變的SMN1基因，nusinersen與risdiplam則是改變SMN2的基因剪切。而最新的SMA藥物risdiplam優勢在於為口服藥，患者可在家服用，不需至醫療院所治療，因此能提升治療的可近性，不過此藥物目前尚未在台灣上市。表四為三種治療藥物特性的比較表格7,8,9。
表四 三種治療藥物的比較表格7,8,9
肆、支持性療法4
在SMA藥物問世前，患者只能依靠支持性療法來緩解或預防虛弱無力造成的併發症，如給予營養或呼吸支持。現今雖有藥物上市，但較嚴重的患者仍須依賴支持性療法，且建議至少每六個月評估一次以下功能。表五為SMA的支持性療法介紹4。
表五 SMA的支持性療法介紹4
伍、結論
脊髓性肌肉萎縮症由以往只能依賴支持性療法逐漸進展為有藥可醫，除了注射劑型的藥物外，首款口服SMA藥物的發明對患者而言更是一大福音，期望未來SMA藥物的研發能持續蓬勃發展，並在台灣上市，甚至能納入健保給付，幫助SMA患者的生命燃起希望之火。
Introduction of
spinal muscular atrophy drugs
Hsiao-Yuan, Hsu
Department of Pharmacy, Kaohsiung Medical
University Hospital
Abstract
Spinal muscular atrophy (SMA) is a disease
marked by the degeneration of the anterior horn
cells in the spinal cord and motor nuclei in the
lower brainstem. Skeletal muscle can't receive
the message from the central nervous system to
react, resulting in progressive muscle weakness
and atrophy. Fortunately, It doesn't have any
impact on the nervous system related to
cognitive function, so patient's intelligence is
normal.
The pathogenic factor is the mutation in the
SMN1 gene on chromosome 5q13. Moreover, SMN2
copy numbers can be used to assess the disease
severity. It is classified into type 0 to type
4.
Up to now, the FDA has approved three spinal
muscular atrophy drugs, including nusinersen (Spinraza®)
which is given by intrathecal injection,
onasemnogene abeparvovec (Zolgensma®)
which is given by Intravenous infusion and
risdiplam (Evrysdi®) which is given
daily by mouth. Risdiplam, the latest SMA drug,
is superior in being the first oral SMA drug.
Patients can take it at home without going to
the hospital for treatment. Consequently, it
improves the accessibility of treatment for
spinal muscular atrophy.
參考資料：
1. Sonia Messina, Maria Sframeli: New Treatments
in Spinal Muscular Atrophy: Positive Results and
New Challenges. J Clin Med. 2020 Jul
13;9(7):2222
2. Roche Community Letter. (2019, Nov).
Retrieved from https://www.initiative-sma.de/wp-content/uploads/2019/11/Roche_CommunityLetter_20191125.pdf
3. Stephen J Kolb, John T Kissel: Spinal
Muscular Atrophy. Neurol Clin, 2015
Nov;33(4):831-46.
4. W David Arnold, Darine Kassar, John T Kissel:
Spinal muscular atrophy: diagnosis and
management in a new therapeutic era. Muscle
Nerve 2015 Feb;51(2):157-67.
5. Hasane Ratni, Martin Ebeling, John Baird, et
al: Discovery of Risdiplam, a Selective Survival
of Motor Neuron 2 (SMN2) Gene Splicing Modifier
for the Treatment of Spinal Muscular Atrophy (SMA).
J Med Chem 2018 Aug 9;61(15): 6501-6517.
6. 財團法人罕見疾病基金會。罕病圖書館。罕見疾病宣導單張-認識罕見遺傳疾病系列（十六）
7. EVRYSDI(TM)仿單。
8. SPINRAZA(TM)仿單。
9. ZOLGENSMA(R)仿單
通訊作者：徐筱媛／通訊地址：高雄市三民區自由一路100號
服務單位：高雄醫學大學附設中和紀念醫院／聯絡電話：(O) 07-3121101
