淺談躁鬱症之藥物治療

柯慧芸¹、鐘盈姍²

¹怡德藥局

²長庚醫療財團法人嘉義長庚紀念醫院藥劑科

摘要

躁鬱症(Bipolar Disorder)是常始於孩童或青少年時期的情緒精神疾病，急性躁期(acute mania)及急性鬱期(acute major depression)交織發生造成患者長期社交或職業功能的障礙，嚴重影響生活功能及品質。目前發生原因仍不明，近來普遍認為與基因及環境因子相關。躁鬱症分為第一型(Bipolar I)、第二型(Bipolar II)及循環型(cyclothymic disorder)，可能伴有各種不同的臨床特徵，依據合併症狀的種類有不同藥物治療選擇。在疾病早期即建議開始非藥物治療，同時與藥物治療並行以預防疾病的再發、降低症狀嚴重程度、改善生活功能及品質。藥物治療可分為急性躁期、急性鬱期、維持期(maintenance)及第二型躁鬱症做討論，每個時期皆有其建議之一線至三線藥物，同時會考量病人本身偏好、對於特定藥物的治療反應及根據合併的臨床症狀選擇藥物。特殊族群討論孩童及青少年躁鬱症患者急性躁期與急性鬱期之藥物治療。

關鍵字： 躁鬱症、藥物治療

壹、 前言

躁鬱症(Bipolar Disorder)是一種常見的、致失能(disabling)、反覆發生的心理疾病，通常始於孩童時期晚期或青少年早期。躁鬱症病人有較高機率同時有共病症，包含其他心理疾病和一般疾病；早期診斷與治療會改善其臨床症狀¹。躁鬱症顧名思義是由一段時間情緒不正常且持續地上升、膨脹、易怒與一段時間的重鬱症不同時期交織而成的情緒障礙，盛行率大於1%，平均發生年齡為25歲，第一型(Bipolar I)在男性及女性的盛行率相似，而第二型(Bipolar II)則較常見於女性¹。躁鬱症的治療目標為減少急性期症狀、延遲或預防情感性發作(mood episodes)之再發、降低自殺風險及改善社交心理功能²。

貳、 致病機轉

疾病發生原因目前仍不明，但近來普遍被認為是遺傳基因與環境因子的交互作用影響^1,3,4。躁鬱症有高度遺傳性且可能與精神分裂症及重鬱症帶有部分相似遺傳序列^5,6，此外生活中的事件及慢性壓力因子在疾病加重及爆發扮演著重要角色，孩童時期曾遭受生理及性別暴力在躁鬱症患者中較為常見⁷。

參、 治療

躁鬱症是一種慢性、反覆發作及消停的疾病，因此需要長期、多面向的治療處置。心理治療(psychotherapy)及藥物治療是首要治療選擇，最理想的照護團隊包含護理師搭配藥師提供藥物血中濃度監測、藥師進行藥物相關副作用及交互作用之選擇評估建議，心理諮商師提供心理治療、時刻監督、心理社交支持及轉介社會資源²。躁鬱症的治療分為非藥物治療及藥物治療，藥物治療的部分又可分為急性躁期、急性鬱期及維持治療等不同時期以及特殊族群，加拿大情緒與焦慮治療協會(Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments, CANMAT) 及國際躁鬱症協會(International Society for Bipolar Disorders, ISBD)有治療指引²提供治療處置、藥物選擇及劑量參考。

一、 非藥物治療

一般來說，建議為病人及家屬提供心理教育(psychoeducation)以預防躁鬱症的再發，特別是在發病時期給予其作為輔助治療較有證據支持；在維持治療時期的各種非藥物治療證據等級：首選為心理教育，第二線為認知行為治療(Cognitive behavioural therapy)及家族取向療法(Family- focused therapy)，第三線為人際社交節律治療(Interpersonal and social rhythm therapy)及同儕支持(Peer support)。而急性鬱期的非藥物治療：目前缺乏有效第一線治療，認知行為治療及家族取向療法為二線療法，人際社交節律治療為三線治療²。

二、 藥物治療

(一) 急性躁期

急性躁期的藥物治療可分為單一療法與合併療法，二者選用沒有優先順序，主要考量病人急性期症狀及嚴重程度、病人過去對單一治療效果反應、對於合併療法的耐受度及病人接受合併治療之意願，例如病人處於症狀較嚴重的急性期，需快速達到藥效與與症狀緩解時會考慮選擇合併療法²。單一藥物治療，依第一線藥物建議順序為lithium、quetiapine、valproate、aripiprazole、paliperidone及risperidone(table 1)。第一線合併藥物療法分別為quetiapine加上lithium或valproate，aripiprazole加上lithium或valproate，risperidone加上lithium或valproate。2014年日本京都大學發表於CNS Drugs.的系統性回顧及統合分析(systematic review)⁸，提及前述情緒穩定劑加上抗精神病藥物合併療法相較於單一情緒穩定劑療法在三週內楊氏躁症量表(Young Mania Rating Scale, YMRS)減少0.26分，益一需治數(Number needed to treat, NNT)為11；急性症狀緩解增加17%，益一需治數為16；另外同為一線藥物paliperidone單一療法或加上情緒穩定劑組合治療的試驗結果顯示療效無顯著差異，因此不建議使用在合併療法⁸。楊氏躁症量表為評估躁症嚴重度的問卷分數量表，評估11個躁症症狀之嚴重程度，每個症狀以0-4分或0-8分表達發生頻率，例如情緒上揚(elevated mood)、易怒(irritability)等，量表分數越高表示躁症較嚴重；益一需治數為減少一個不良結果所需治療的人數。

Table 1. 急性躁期治療藥物整理^2,14

若病人對於一線治療無反應，則會考慮二線治療，急性躁期的二線治療藥物分別有olanzapine、carbamazepine、olanzapine加上lithium或valproate、lithium加上valproate、ziprasidone、haloperidol，以及電痙攣療法(electroconvulsive therapy) (table 1) ²。2015年美國麥克萊恩醫院(McLean Hospital)之躁鬱症研究及精神藥物學計畫的網絡統合分析(network meta-analysis)⁹顯示前述二線藥物相較於placebo在YMRS或Mania Rating Scale(developed from the Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia, MRS)分數均有顯著改善，此統合分析選錄的57篇研究中，有44篇主要結果使用YMRS評估、13篇使用MRS，此兩種量表皆廣泛用於躁症評估之臨床測量指標。

因缺乏抗躁效果而不建議使用在急性躁期治療的藥物有lamotrigine、gabapentin、topiramate、zonisamide、olanzapine或risperidone加上carbamazepine^2,9。

(二) 急性鬱期

急性鬱期的第一線治療藥物建議順序為quetiapine、lurasidone加上lithium 或valproate、lurasidone、lamotrigine(table 2)。2014年的Selle V.發表於Pharmacopsychiatry的meta-analysis¹⁰，顯示前述一線藥物相較於placebo在蒙哥馬利抑鬱評定量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS)或漢氏憂鬱量表(Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D)均有顯著進步，兩種量表皆廣泛用於評估鬱期之指標；另一篇2021年Kadakia, A發表於BMC Psychiatry 的meta-analysis¹¹中在急性鬱期使用quetiapine相較於placebo在MADRS分數平均進步4.8分，NNT為6，而任何原因中斷治療(all-cause discontinuations)之害一需治數（Number needed to harm, NNH）為500，與其他二代抗精神病藥物(例如lurasidone)比較病人治療耐受度較高，綜合研究內容建議急性鬱期之優先治療藥物選擇為quetiapine²。MADRS由10項憂鬱症狀為指標，例如明顯的悲傷(Apparent sadness)、食慾降低(Reduced appetite)…等，每項0-6分，分數越高表示憂鬱情形越嚴重。

Table 2. 急性鬱期治療藥物整理^2,14

急性鬱期的二線治療藥物分別有valproate、選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRIs)或bupropion、電痙攣療法、olanzapine加上fluoxetine(table 2)²，有一2016年加拿大英屬哥倫比亞大學精神病學部發表於Lancet Psychiatry的系統性回顧及統合分析¹²中，在急性鬱期使用情緒穩定劑加上抗憂鬱劑(如fluoxetine, bupropion)相較於單用情緒穩定劑在MADRS中有0.165分的改善，改善幅度較小因此列為二線療法。

(三) 維持治療

幾乎所有躁鬱症患者皆須維持治療以預防後續疾病的急性發作、降低殘餘症狀、改善生活功能及品質²。有越來越多證據支持躁鬱症是一種神經進行性(neuroprogressive)疾病，與大腦灰質與白質容量的減少有關，隨著病程的進展大腦灰質與白質慢慢減少會惡化認知功能、提高躁期鬱期急性發作機率及嚴重度、降低病人對於藥物及非藥物治療的反應¹³。

維持治療的第一線藥物建議順序依序為lithium、quetiapine、valproate、lamotrigine、quetiapine或aripiprazole加上lithium或valproate、長效型aripiprazole。而藥物的選擇則是以在急性躁期或急性鬱期治療有效的第一線藥物優先持續使用該藥物作為維持治療²。

(四) 第二型躁鬱症之治療

第二型躁鬱症的急性輕躁期治療由於輕躁症造成的功能障礙、症狀較輕微，目前沒有足夠的研究證據佐證相關藥物的治療。當輕躁症的症狀頻繁、嚴重且導致相當程度的功能障礙，仍可考慮情緒穩定劑或第二代抗精神病藥物等急性躁期的治療藥物選擇²。

第二型躁鬱症的急性鬱期治療第一線治療藥物為quetiapine；二線治療藥物分別為 lithium、抗憂鬱劑sertraline和venlafaxine、lamotrigine及電痙攣療法；三線治療藥物包含valproate、fluoxetine、tranylcypromine、ziprasidone、輔助性agomelatine、bupropion、eicosapentaenoic acid(epa)、N-acetylcysteine、pramipexole、thyroid hormones²。

肆、孩童及青少年族群

由於躁鬱症的患者族群中，有三分之一至三分之二的患者在孩童或青少年時期即經歷了第一次疾病的急性發作，且與成人族群相比，孩童及青少年較常見合併有注意力不足精神過動症，故以下針對孩童及青少年族群做藥物治療之討論²。

孩童及青少年第一型躁鬱症族群之急性躁期第一線藥物分別為lithium、risperidone、aripiprazole、quetiapine²。Lithium的兒科常用劑量以體重計算，小於30公斤為每天兩次，每次300mg，大於30公斤則為每天三次，每次300mg，急性期之最低血中濃度為0.8-1.2 mEq/L，維持期濃度為0.8-1 mEq/L即可；risperidone在10歲至17歲之兒科劑量為每天一次，每次0.5mg，可增加至每天2.5mg；aripiprazole兒科劑量為每天一次，每次2mg，持續7天後改為每天5mg；quetiapine兒科起始劑量為每天一次，每次25mg¹⁴。有一2012年美國聖路易斯華盛頓大學發表於Arch Gen Psychiatry的隨機對照試驗¹⁵指出對於不肥胖的孩童及合併有注意力不足精神過動症的青少年risperidone為較lithium好的選擇，約68%的病人對於risperidone有反應相較於36%對於lithium有反應。二線治療藥物為olanzapine、ziprasidone、輔助性quetiapine；三線治療藥物為valproate²。

孩童及青少年第一型躁鬱症族群之急性鬱期相關研究較為有限，第一線藥物為lurasidone，兒科起始劑量為每天一次，每次20mg¹⁴；二線治療藥物lithium、lamotrigine；三線治療藥物為olanzapine加上fluoxetine、quetiapine²。

伍、 結論

躁鬱症是一種心情反覆起伏於急性躁期與急性鬱期的情緒障礙，需經過一段時間的觀察評估後始可確立診斷，治療上建議在疾病發現早期即給予藥物治療與非藥物治療並行，藥物治療選擇可根據患者目前處於何種急性期(躁期或鬱期)、症狀嚴重程度、有無合併其他臨床特徵以及病人本身對於該藥物的反應來選擇，待急性症狀緩解後，持續使用有效的第一線藥物做維持治療，同時給予證據等級高的非藥物治療預防後續疾病的發作及改善生活功能及品質。在孩童及青少年族群的藥物選擇上因相關研究較少，支持的藥物不多，但仍有試驗證明部分情緒穩定劑及二代抗精神病藥物有效。

Pharmacotherapy of bipolar disorder

Hui-Yun Ko, Ying-Shan Chung

Department of Pharmacy, Chiayi Chang Gung Memorial Hospital

Abstract

Bipolar disorder is a common psychological disease that most patients experience their first episode during adolescence or childhood. The coexistance of acute mania and acute major depression has great impact on patients’ social and occupational function, which may affect their activity of daily living and quality of life. Even though the pathogenesis of bipolar disorder is still unknown, genes and environment are considered as risk factors. Bipolar disorders include three subtypes: bipolar I, bipolar II, and cyclothymia, which combine with different clinical symptoms. Thus, the use of medication treatment varies. At the onset of early stage, non-pharmacotherapy combining with pharmacotherapy are recommended for preventing relapse, reducing severity of symptoms and improving function and quality of life. Wide ranges of medication treatment are discussed, including first, second and third line treatment for acute mania, acute major depression, maintenance treatment of bipolar I, acute hypomania, and acute major depression of bipolar II. Meanwhile, patient preference, non/response for prior treatment, and clinical features are considered. Additionally, the pharmacotherapy of bipolar disorder for special population such as teenagers and children is discussed.

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