失眠新藥Daridorexant可望於美國和
歐盟核准使用
羅月霞
衛生福利部八里療養院藥劑科
摘要
台灣核准安眠藥主要作用於GABA，如benzodiazepines (BZDs)
和Z-drugs，但新一大類安眠藥dual orexin receptor
antagonists (DORAs)
於2014年就獲准用於美國等國家使用。該類藥物適應症是同時可用於成人的入睡困難和/或難以維持睡眠的失眠，常見副作用主要為頭痛，較無藥物耐受性和反彈性失眠等問題，新藥daridorexant藥物動力學設計更符合生理睡眠時間，另外臨床試驗也證實除了與原本同類藥物具有縮短入睡潛伏期和增加睡眠時數，50mg
daridorexant還能改善患者白日精神狀態。美國已於2022年1月核准daridorexant，預計5月上市，歐盟國家也著手對此藥進行審核中，期許臨床上有更多安眠藥物選擇。
關鍵字： 安眠藥、dual orexin receptor
antagonists、daridorexant、食慾素
壹、前言
失眠是現代文明疾病，病人會抱怨無法睡著或於睡覺中醒來，這樣的狀況都可能會導致病人白日生活受到影響，甚而更嚴重的會有精神疾病、憂鬱或酗酒的反覆發作和心血管疾病風險1；經調查高達19%-50%成年人有失眠症狀問題，慢性失眠在工業化國家大約有5%-10%盛行率2，近年因COVID-19疫情影響下該疾病更為之加劇，連帶有安眠藥物使用量上升的情況3；安眠藥雖可用於治療失眠，但非治療的第一線方法，目前仍建議以認知行為治療
(cognitive behavioral therapy, CBT)
為慢性失眠首選治療方式4，藥物使用可搭配CBT或健康睡眠行為改善，如:規律的睡眠時程、夜間限定咖啡因攝取和床前避免藍光刺激。目前美國核准用於失眠藥物5有:benzodiazepine
(BZD) 類藥物如:temazepam和triazolam、non-BZD類藥物
(Z-drugs) 如:zaleplon和zolpidem、組織胺受體拮抗劑如：低劑量doxepin、類似退黑激素如ramelteon、DORAs類藥物如suvorexant和lemborexant；而在台灣核准鎮靜安眠藥物則有BZD、Z-drugs和類似退黑激素。目前臨床上常用藥物為主要作用於GABA受體，如BZD和Z-drugs，這大類藥物因其作用機轉原因，對於認知和記憶力都有影響，且會有耐受性和停藥後反彈性失眠特性，其延伸而來的是濫用和成癮等令人詬病問題。
貳、DORAs類失眠藥物的臨床試驗
美國FDA於2014年核准suvorexant用於治療失眠，這類藥主要透過選擇性拮抗作用在orexin受體
(OX1R及OX2R)，orexin為下視丘的神經胜肽，除掌管覺醒外，也與食慾刺激有關，所以被稱之為食慾素，另外尚與獎賞、恐懼、焦慮和認知等其它功能有關。這大類安眠藥除suvorexant外，lemborexant於2019年被美國FDA核准，2022年初美國FDA也核准此類第三個藥物daridorexant，以下為新藥daridorexant臨床試驗的數據結果。依據Mignot
E等學者2022年發表於Lancet Neurology文章6，作者以達到持續睡眠所需的潛伏時間
(latency to persistent sleep, LPS) 和睡眠後醒來的時間
(wake after sleep onset, WASO)
為主要臨床試驗觀察重點，另外文章中也有另兩個次要觀察重點:總睡眠時間 (total sleep
time, TST) 和有關失眠影響日間症狀問卷 (insomnia daytime
symptoms and impacts questionnaire, IDSIQ)；LPS和WASO等數據來源由受試者進行夜間多頻道睡眠生理檢查(polysomnography,
PSG)，分析服藥後1個月和3個月數值改變；而TST和IDSIQ則由受試者填問答方式得到，雖然可以藉由問卷方式得知受試者服藥後白天精神狀態，但也相對主觀。臨床試驗部分有study
1和study 2，study 1有930位受試者，隨機分配到安慰組
(n=310)、每日睡前服用daridorexant
25mg(n=310)或50mg(n=310)，study
2有924位受試者，一樣隨機分配到安慰組 (n=308)、每日睡前服用daridorexant
10mg(n=307)或25mg(n=309)，下表一為daridorexant臨床試驗數據，其結果數值以least
squares mean (LSM)呈現。
表一 daridorexant臨床試驗數據
由上表一數據得知，與安慰組相比較，daridorexant在服用每日劑量25 mg和50
mg，於第一個月和第三個月皆可降低LPS和WASO，但在10mg daridorexant的劑量下卻無達統計上意義；另外，50mg
daridorexant與安慰組相比，可明顯改善IDSIQ分數，因此美國FDA也依據上述臨床試驗數據核准上市daridorexant
25mg和50mg兩種劑量。
參、Daridorexant的不良反應
Daridorexant最常見的adverse events
(AE)為頭痛和嗜睡/疲倦，以下依序為study
1中的安慰組、25mg和50mg組AE發生率:34% (105/309)、38%
(117/310)和38% (116/308)；而study
2中AE發生率依序是安慰組、10mg和25mg組:33%(100/306)、38%(117/306)和39%(121/308)；僅有一例死亡案例是發生於study
1服用25mg daridorexant組，該名受試者是心跳停止，其死亡原因與治療藥物較無相關聯性。
失眠往往會影響日間生活品質，雖然服用安眠藥可改善睡眠，但也因為安眠藥的作用導致隔日嗜睡，常有老年人跌倒事件發生，上述臨床試驗可看到50mg
daridorexant可改善受試者日間的精神狀態，雖然此數據來源較為主觀，也是本文章中的一大特色，因先前失眠藥物並無有關其因失眠改善日間的實驗結果，其實早先在非臨床試驗，daridorexant用於動物試驗中就可推敲該類藥物優勢7，不像傳統安眠藥zolpidem，服用daridorexant後不會影響運動協調性和肌肉張力；另外因傳統作用於GABA的安眠藥有藥物耐受性和停藥後反彈性失眠問題，在動物實驗中可看到該類藥物並無此相關缺點8，但後續有關daridorexant長期的臨床試驗仍待研究中。
該類藥品主要選擇性作用於食慾素上，理論上當有明顯感受到睡眠壓力時才會使食慾素加速釋放，如在睡眠被剝奪狀態或失眠下，反過來說，當有正常睡眠休息下，體內食慾素就相對少，所以該類藥物對白日正常生活下並無其作用，這樣的理論推理於動物實驗中也獲得證實9。
該類藥物主要核准用於入睡困難和/或難以維持睡眠型失眠，禁忌症為嗜睡症，臨床上注意事項有:有中樞神經抑制作用，特別是有併用相關藥物或酒精時都要謹慎、可能惡化憂鬱或有自殺意念、嚴重肝功能不全患者不建議使用、老年人使用時注意其跌倒風險、孕婦和哺乳目前是無法排除其風險、與CYP3A抑制劑併用時會增加該類藥物血中濃度。下表二是該類藥品有核准上市使用的比較10-11，藉由下表比較中可得知新藥daridorexant作用快且半衰期短，對於患有失眠病患可以較快速達到入睡，且其作用也較不會影響白日時間。
表二 DORAs類藥物比較
肆、結論
雖然台灣尚未核准該類用藥，但安眠藥需求日漸增加，尤其在COVID-19疫情影響下。臨床上常用的安眠藥面臨有藥物依賴和濫用等問題，DORAs新類藥物可提供給入睡困難和/或難以維持睡眠型失眠患者另一選擇，而該類藥物中daridorexant其藥物動力學設計更適合於失眠患者。
FDA and EMA Back Approval of Daridorexant for
Therapy of Insomnia
Loh Yue-Xia
Department of pharmacy, Bali psychiatric center,
ministry of health and welfare
Abstract
Taiwan Food and Drug Administration (TFDA) has
approved hypnotics that mainly act on GABA, such
as benzodiazepines (BZDs) and Z-drugs. However,
the newest class of insomnia medication, dual
orexin receptor antagonists (DORAs) were
approved by US FDA in 2014. DORAs indicated for
the treatment of adult patients with insomnia
characterized by difficulties with sleep onset
and/or maintenance. The most common adverse
events were headache and DORAs were not
associated with tolerance or rebound insomnia.
Daridorexant exibited a favorable
pharmacokinetic profile for physiological sleep
cycle. As with other DORAs, daridorexant
improved latency to sleep and sleep time in the
phase 3 clinical trial. Additionally at 50mg
daridorexant showed improvement in daytime
functioning. The US FDA has approved
daridorexant in January 2022, and it is expected
to be made available in May. European Medicines
Agency (EMA) panel backs approval of
daridorexant. We expect that there will be more
options for hypnotics in clinical practice.
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version). Available at:
http://www.micromedexsolutions.com/
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