降血脂新藥PCSK9生合成抑制劑Inclisiran
林沁萱1、莊峻毅1、吳求珍2
1林新醫療社團法人烏日林新醫院藥劑科、2衛生福利部臺北醫院藥劑科
摘要
動脈粥狀硬化性心血管疾病是造成全球死亡的主要原因，減脂療法是降低心血管風險的主要療法之一1，而proprotein
convertase subtilisin kexin type 9
（PCSK9）近期被充分證實能作為降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL cholesterol，LDL-C）的標的。PCSK9為一種絲氨酸蛋白酶，主要由肝臟合成並分泌到血液中，通過與LDL受體結合而促進LDL受體在肝細胞的溶酶體中被降解，從而使血中LDL-C數值升高。
最近發現了抑制PCSK9生合成的一種新方法是利用小干擾RNA（small interfering
RNA，siRNA）分子的技術2。在2021年12月22日，美國食品藥物管理局（FDA）核准了inclisiran上市，這是第一個也是目前唯一一個降低低密度脂蛋白膽固醇的siRNA療法。它為高膽固醇血症之治療提供了另一種選擇。
關鍵字： proprotein convertase subtilisin kexin 9,
PCSK9, inclisiran, siRNA, 高膽固醇血症
壹、前言
高膽固醇血症一直是誘發冠狀動脈疾病的死亡風險之一，其中又以家族性高膽固醇血症最為嚴重，雖然目前醫療主流以statins作為第一線治療之藥品，但仍有些案例可能因藥品副作用或是產生耐受性而無法繼續使用statin類藥物，進而影響疾病之控制，因此新藥的研發就更顯重要。PCSK9
inhibitors為對statins耐受性不佳者提供另一個選擇，利用其單株抗體的特性，專一性的吸附肝細胞外的PCSK9，達到降低心血管事件發生率3。而目前最新降血脂的方法是透過siRNA分子技術，針對降解特定的標的mRNA來達到治療效果，而且每半年僅需要皮下注射一次即可維持療效，又為高膽固醇血症之治療提供了另種用藥選擇。
貳、Inclisiran的結構與藥理機轉
Inclisiran是為一個化學合成siRNA分子，其標的為肝細胞合成之PCSK9，主要作用位置在PCSK9
mRNA的3'UTR（untranslated
region）。它的結構組成主要有兩股RNA鏈如圖一，一股為guide
strand，含有23個鹼基，另一股為passenger strand
，含有21個鹼基。Inclisiran有五種有別於天然核苷酸的化學修飾，如此較不易受到內切酶及外切酶的降解，對於結構更安定，更能延長藥品的作用時間。第一種化學結構的修飾如圖一橙色部分，在passenger
strand的3'端另接一個具有三觸角（triantennary）的配體，每個觸角含有N-乙醯半乳糖胺（GalNAc），這配體與肝細胞表面的受體asialoglycoprotein
receptor 鍵結後胞飲進入肝細胞。第二種化學結構的修飾如圖一黃色部分，位置在guide
strand的3'跟5'兩端以及passenger
strand的5'端，將磷酸根改變成硫代磷酸根。第三種化學結構的修飾如圖一綠色部分，將核糖改為去氧核糖。第四種化學結構的修飾如圖一紫色部分，將核糖C2羥基改為氟。第五種化學結構的修飾如圖一藍色部分，將核糖C2羥基改為甲氧基。
圖一 Inclisiran分子結構4
Inclisiran透過與肝細胞內的RNA誘導型緘默化複合體RNA-induced
silencing complex（RISC）結合5, 6，以特定的序列與PCSK9之mRNA配對形成互補序列，導致PCSK9之mRNA被降解而失去作用，影響了PCSK9的合成，降低了肝細胞外PCSK9，所以肝細胞表面LDL
receptor存在量較多，能回收血管內LDL-C也增多，進而達到降低心血管疾病的風險。
參、Inclisiran的臨床試驗
與inclisiran有關的臨床試驗主要是ORION-97、ORION-10以及ORION-11
8，這三項臨床試驗皆為隨機、雙盲、有安慰劑對照的第三期臨床試驗。
ORION-9試驗在評估inclisiran用於在接受statin類藥物最大耐受治療劑量之異合子家族性高膽固醇血症（HeFH）成年患者的使用情況。試驗以1:1的比例隨機分配482名患有異合子家族性高膽固醇血症的成年人，在第
1、90、270和450天接受皮下注射 inclisiran（劑量為 284
mg）或安慰劑。主要試驗終點是第 510 天 LDL-C
數值相對於基礎線的百分比變化，以及第90天和第540天之間兩組LDL-C數值相對於基準線的百分比變化。
ORION-9試驗中基準線的平均LDL-C 數值為153 mg/dL。在第 510 天，實驗組
LDL-C 數值的平均百分率與基準線相比減少了 39.7%（95% CI，-
43.7～-35.7），而對照組則增加了 8.2%（95%
CI，4.3～12.2），兩組間差異為 - 47.9 個百分點（95% CI，- 53.5～-
42.3 ; p < 0.001 ）。在第 90 天和第 540 天之間 LDL-C平均百分率與基準線相比，實驗組降低了
38.1%（95% CI，-41.1～ -35.1），而對照組則增加了 6.2%（95%
CI，3.3 ~ 9.2），兩組間差異為 -44.3 個百分點（95% CI，-48.5 ~
-40.1；P<0.001）。在所有基因型的家族性高膽固醇血症中，LDL-C
數值都顯著降低。兩組的不良事件和嚴重不良事件相似。
在ORION-10和ORION-11試驗中，分別有1,561例及1,617例患者，ORION-10試驗納入了動脈粥樣硬化性心血管疾病患者，ORION-11試驗則收納了具動脈粥樣硬化性心血管疾病或動脈粥樣硬化性心血管疾病等危症（risk
equivalent）患者，兩試驗的民眾皆已接受了最大耐受劑量statin類藥物治療的情況但LDL-C
數值仍升高。兩試驗都以1：1的比例將民眾隨機分組，分別接受inclisiran（284
mg）或安慰劑治療，給藥時間和給藥方式是第1日、第90日及之後每6個月1次皮下注射，一直到第540日。兩試驗的兩個主要終點均為試驗的第510天兩組LDL-C數值相對於基準線的百分比的差異，以及第90天和第540天之間兩組
LDL-C 數值相對於基準線的百分比的差異。
在ORION-10和ORION-11試驗中基準線時的平均LDL-C
數值分別為104.7±38.3 mg/dL（2.71±0.99 mmol/L）和105.5±39.1
mg/dL（2.73±1.01 mmol/L）。在第510日，兩組差異分別為52.3%（95%
CI，48.8～55.7）和49.9%（95% CI，46.6～53.1）。在第 90 天和第
540 天之間 LDL-C平均百分率與基準線相比，兩組間差異分別為53.8%（95%
CI，51.3～56.2）和49.2%（95% CI，46.8～51.6）。
在不良反應事件方面，兩試驗發生率相似，但是實驗組的注射部位不良事件發生率皆高於對照組（ORION-10試驗中為2.6%
vs. 0.9%；ORION-11試驗中為4.7% vs.
0.5%），這些反應通常為輕度，無重度或持續不良事件。最常見的副作用為注射部位反應（包括疼痛、發紅和皮疹）、關節痛、泌尿道感染、腹瀉、支氣管炎、腿部或手臂疼痛和呼吸困難等。
肆、結論
隨著生物技術的進步，與基因缺失或突變相關的疾病逐漸可獲得治療或控制，這對於患者來說無疑是一大福音。目前以siRNA之技術發展了許多藥品，如用於治療遺傳性澱粉樣蛋白疾病的patisiran9，
治療成人急性肝紫質症的givosiran和治療原發性高草酸尿症I型的lumasiran，另外還有數個siRNA正在進行臨床試驗研究，siRNA未來的發展更值得期待。而對於高膽固醇血症之患者而言，就目前的數據看來，inclisiran臨床試驗數據顯示無重大不良反應事件，可幫助患者降低冠狀動脈疾病死亡風險的產生，且每年僅需兩劑維持劑量，給藥次數的大幅下降，可以增加患者的藥品順從性，確實為一個良好的藥品選擇。
Inclisiran, a
Proprotein Convertase Subtilisin Kexin Type 9
Biosynthesis Inhibitors
Chin-Hsuan Lin1, Chun-Yi Chuang1, Chiu-Jen Wu2
1Department of Pharmacy, Wuri Lin Shin Hospital,
Lin Shin Medical Corporation
2Department of Pharmacy, Taipei Hospital,
Ministry of Health and Welfare
Abstract
Atherosclerotic Cardiovascular Disease (ASCVD)
represents the leading cause of death worldwide.
Lipid-lowering therapy is one of the mainstay
therapies for cardiovascular risk reduction.
Proprotein convertase subtilisin kexin type 9
(PCSK9) is a recently identified but
well-validated target for LDL
cholesterol–lowering therapy. PCSK9 is a kind of
serine protease, which is synthesized and
secreted into the bloodstream predominantly by
the liver, binds with LDL receptors and promotes
the lysosomal degradation of these receptors in
hepatocytes, thereby increasing the circulating
LDL cholesterol levels.
A recently discovered means of decreasing PCSK9
levels is the administration of small
interfering RNA (siRNA) molecules. On December
22, 2021 ,U.S. Food and Drug Administration
approval of inclisiran, the first and only small
interfering RNA therapy to lower low-density
lipoprotein cholesterol. It provides another
choice for hypercholesterolemia.
參考資料：
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