新型口服GLP-1 RA血糖藥
semaglutide簡介
徐楚雲、王建贏、江柏宏、陳志明、李銘嘉
新北市立聯合醫院藥劑科
摘要
第二型糖尿病是現代人常見的慢性代謝疾病，為了有效減緩心血管事件發生，對心血管與腎臟有益的藥品成為現今的糖尿病治療藥物的新趨勢。
類升糖素胜肽-1受體促效劑(GLP-1
RA)可有效控制血糖、減重，亦顯著降低心血管疾病的風險，有效保護腎臟、改善蛋白尿。但因口服生體可用率差，只能皮下注射而帶來諸多不便，造成服藥依順性不佳。Semaglutide與吸收促進劑(SNAC)的複合製劑，克服了semaglutide在胃中被迅速降解的障礙，成為全世界第一款GLP-1
RA口服降血糖藥，有助提升藥品順從性。
本文將討論口服semaglutide的藥化結構與作用機轉，說明SNAC增強吸收的作用效果，並回顧PIONEER試驗結果，說明其療效和安全性。
關鍵字： 口服semaglutide、口服GLP-1 RA、Glucagon like
Peptide-1-Receptor Agonist、第二型糖尿病
壹、前言
根據109年國人死因統計結果，糖尿病為國人排行第5大死因，且為女性死因排行第四名1，糖尿病的盛行率也呈現全球性增加的趨勢。對於第二型糖尿病的病人來說，有效控制血糖與心血管疾病風險因子，可有效降低心血管事件發生2。其中較新的降血糖藥品類升糖素胜肽-1受體促效劑(Glucagon
like Peptide-1-Receptor Agonist，GLP-1
RA)，不僅可用於控制血糖、減重，甚至能顯著降低心血管疾病的風險，有效保護腎臟、改善蛋白尿。原有的GLP-1
RA皆為針劑品項，但病人長期用藥，時常挨針難免產生抗拒，甚至造成生活上的不便，如果能有口服型GLP-1
RA藥品，其方便性將能增進藥物順從性，於是後續就開發出口服的新藥問世。本文將介紹新型口服降血糖藥GLP-1
agonist：semaglutide，一種第二型糖尿病治療的新選擇。
貳、第二型糖尿病
第二型糖尿病是一種常見疾病，在過去十年中，因為肥胖與久坐的生活方式，其患病率驚人地上升，2021年全世界成年人口(20-79歲)中，約有5.41億人葡萄糖耐受性異常(IGT,
Impaired Glucose Tolerance)，使他們處於第二型糖尿病的高風險之中3。根據「台灣糖尿病2019年鑑」的資料指出，台灣每年新增的糖尿病人數約16萬人，其中絕大多數是第二型糖尿病，佔99.76%4，可見糖尿病成為現今不容忽視的課題。
參、GLP-1 RAs類升糖素肽-1受體促效劑 5
GLP-1 RAs全名為Glucagon-like peptide-1 receptor
agonists，為荷爾蒙相關的降血糖藥，利用影響體內血糖恆定的glucagon-like
peptide-1(GLP-1)，穩定病人的血糖。GLP-1有助於促進胰島素(insulin)釋出、抑制升糖素(glucagon)分泌，達到降血糖的功效。亦可減緩胃排空(gastric
emptying)速率，減少餐後血糖上升，並抑制食慾達到減重之附加效果。
一、GLP-1 RA的開發歷程
GLP-1
RAs是現今治療第二型糖尿病的新趨勢，儘管體內GLP-1有強大的抗糖尿病作用，但其在體內會被dipeptidyl
peptidase-4
(DPP-4)快速分解，導致半衰期僅2分鐘，是臨床上一大挑戰。目前已應用各種延長半衰期的策略，成功開發出一些FDA已核准的血糖藥(圖一、表一)。
圖一 GLP-1發展歷程5
表一 GLP-1 RA 藥品整理表5-8
二、第一款口服GLP-1 RA降血糖藥
FDA於2019年9月20日核准由Novo Nordisk公司開發，為全世界第一款口服GLP-1
RA降血糖藥semaglutide，商品名為Rybelsus®。口服劑型推出，提供給不喜歡注射的病人使用，有助提升藥品順從性。可惜Rybelsus®雖已在台灣上市，但健保尚未給付，目前須自費使用。
肆、口服GLP-1 RAs ：semaglutide 9
一、口服GLP-1 RA的結構設計
Semaglutide模擬人體內GLP-1的化學結構，透過胺基酸序列的修飾大幅延長半衰期，從原本僅有的2分鐘至7天，設計成為一種強效且長效的體內GLP-1類似物(GLP-1
analogue)，使得針劑劑型可以每周一次皮下注射，提高便利性與藥品順從性。Semaglutide與原生GLP-1具有94%的序列相似度，僅在3個關鍵結構做修飾(圖二)10：
圖二 semaglutide的結構修飾10
1. 8-Aib取代Ala：增加DPP-4的穩定性，避免semaglutide被代謝。
2. 26-Lys接上C-18二酸鏈(di-acid
chain)：增加與白蛋白(albumin)結合力，降低由腎臟排除的比率。
3. 34-Arg取代Lys：防止C18脂肪酸(fatty acid)在側鏈接。
二、SNAC協助semaglutide的口服吸收
Semaglutide主要於胃部吸收，但容易受胃酸與蛋白酶分解，口服生體可用率(bioavailability)極差(僅0.4-1%)。為了克服難以被順利吸收的困境，Novo
Nordisk將SNAC (sodium
8-(2-hydroxybenzamido)octanoate)作為口服吸收促進劑(oral
absorption promoter)，有助於防止semaglutide在胃中被降解，利用其可當作傳送橋梁(delivery
agent)的特性，協助口服吸收差的大分子之滲透，提高生體可用率。
三、SNAC的作用機轉10
Rybelsus®為semaglutide與SNAC的複合物，當Rybelsus®進入胃中，SNAC隨即被分解釋放，中和胃酸pH值後，進而增加semaglutide的溶解度(solubility)，防止其受胃蛋白酶降解(proteolytic
degradation)，而在胃黏膜上皮細胞(gastric epithelium)，有運輸semaglutide的機制(trans-epithelial
transport)。SNAC的存在，使得滲透係數(apparent permeability
coefficient)顯著增加，通透性改變使semaglutide更容易穿越胃部細胞進入血液循環。
綜合以上敘述，口服semaglutide必須與吸收促進劑SNAC共同配製才能被吸收，SNAC透過中和藥錠周圍的局部pH值，免於被降解，更使得semaglutide相對濃度上升，促進semaglutide在胃黏膜的吸收(圖三)。
圖三 口服semaglutide和SNAC的吸收機制10
四、Rybelsus®的劑量及用法11
1. 服用劑量：
Rybelsus®起始劑量為3mg QD，此劑量非有效治療藥量，而是為了避免腸胃道副作用，故病人耐受30天後，應將劑量增加到維持劑量7mg
QD，若血糖控制不佳，再過30天可將劑量增至每日最大建議劑量14mg。Rybelsus®有3種劑量之口服錠劑，分別為3mg、7mg、14mg。服用兩顆7
mg 是否可達到14 mg 的效果尚未有相關研究報導，因此不建議此服用方式。
2. 劑量調整
肝、腎功能不全者無需調整劑量。惟不建議用於末期腎病的病人。
3. 服用方式11, 12
Rybelsus®需於進食前至少30分鐘空腹服用，且至多搭配120mL水吞服，避免降低semaglutide的吸收。服藥後空腹時間越長，吸收率越高故服藥後應等待至少30分鐘再進食、喝水或服用其他口服藥品。因為目前尚不清楚破壞劑型是否會影響semaglutide的吸收，Rybelsus®錠劑應整顆直接吞服，不宜咀嚼、剝半、磨粉。
4. 懷孕及哺乳13
口服製劑含SNAC與主成分semaglutide，目前皆尚不清楚是否會存在於乳汁中，故根據仿單不建議在口服semaglutide治療期間進行母乳餵養，若不得已需藥品治療，應審慎評估其益處及風險。
五、Rybelsus®的副作用13
Rybelsus®最常見的副作用位於腸胃道，包括噁心、腹瀉、嘔吐、食慾下降、消化不良和便秘等。目前臨床研究指出semaglutide在囓齒類動物中可能造成甲狀腺C細胞腫瘤，但尚未確定semaglutide是否會造成人類罹患甲狀腺C細胞癌的風險，甚至造成甲狀腺髓質癌（medullary
thyroid cancer, MTC），故目前有MTC家族史的患者禁用semaglutide。
伍、semaglutide的臨床價值
一、PIONEER系列臨床試驗10
PIONEER是口服semaglutide的第三期試驗計劃，評估口服semaglutide的風險與益處，探討其療效、安全性與耐受性。該計劃包括10項臨床試驗，其中8項是全球性的試驗，PIONEER
1,2,3,4,5,7,8於糖化血色素(Glycated Hemoglobin,
HbA1c)與降低體重皆具統計上顯著差異(表二)。而PIONEER
6是心血管風險評估的試驗，因其研究設計為非劣性試驗(non-inferiority
trial)，其結果雖未優於安慰劑(P=0.17)，但證實心血管安全性與安慰劑相當(P<0.001
for noninferiority) (表三)。
表二 PIONEER系列臨床試驗整理
表三 PIONEER 6 心血管事件風險評估試驗
PIONEER 9與PIONEER
10為兩項僅在日本進行的臨床試驗，證實日本第二型糖尿病人者對口服semaglutide的耐受性良好，且在HbA1c與體重減輕方面都具有顯著差異(表二)。台灣與日本同屬亞洲族群，可望將口服semaglutide成功運用至台灣眾多的糖尿病病人。
二、 特殊族群的研究
(一) 心血管事件風險評估15
PIONEER 6進行口服semaglutide的心血管事件風險評估，研究對象為患有第二型糖尿病的高心血管風險患者，進行一項心血管結果試驗(CVOT：cardiovascular
outcome trial)，目標評估心血管安全性。主要試驗終點為主要不良心血管事件(MACE,
major adverse cardiovascular
events)包含：心血管相關死亡(cardiovascular
death)、非致命性心肌梗塞(non-fatal myocardial
infarction)及非致命性腦中風(non-fatal stroke) (表三)。
PIONEER 6為一個非劣性試驗 (non-inferiority
trial)，共收入了1591名第二型糖尿病病人使用semaglutide和1592人使用安慰劑，在中位數15.9個月的研究期間內，紀錄了137例MACE，其中口服semaglutide組有61例MACE（3.8%）和安慰劑組有76例MACE（4.8%），在心血管事件風險不劣於安慰劑（HR=0.79；95%
CI:0.57-1.11, p=0.17 for superiority, P<0.001
for noninferiority）。
而另一項有相同心血管風險的SUSTAIN 6臨床試驗，顯示皮下注射semaglutide有心血管保護作用，且達統計學上顯著差異（HR:0.74；95%
CI:0.58-0.95）；但PIONEER 6只能證明口服semaglutide不劣於安慰劑，而不同的給藥途徑可能是導致心血管結局差異的因素，因此，比較semaglutide的口服與皮下注射的差異，將是未來的研究目標。
(二) 腎功能不全糖尿病病人10, 14
在患有第二型糖尿病和中度腎功能不全的患者(eGFR=30-59 mL/min/1.73m2)中，PIONEER
5比較了口服semaglutide與安慰劑的療效及耐受性，是一項安全性試驗。口服semaglutide
14mg使HbA1c平均降低1.0%(安慰劑降低0.2%)，體重減輕3.4公斤(安慰劑減輕0.9
kg)，與安慰劑相比，口服semaglutide的HbA1c和體重減輕都表現優異。
在PIONEER
5的26週治療期間，兩組的腎功能保持不變，無惡化趨勢，而尿白蛋白與肌酐的比率(urine
albumin to creatinine ratio)在口服semaglutide組中有所改善，卻在安慰劑組中惡化，顯示口服semaglutide對腎功能不全的個體有效且安全，證明其改善蛋白尿的潛力。
三、未來展望
PIONEER 11和12
(NCT04109547和NCT04017832)的第三期臨床試驗在中國進行，且已分別於2021年底及2022年初完成，其主要研究目標為第26週HbA1c的下降幅度，有助於證明口服semaglutide療效和耐受性。而在PIONEER
6中，僅證明口服semaglutide在心血管事件風險不劣於安慰劑(non-inferiority
to placebo)，因此，目前也有一項正在進行的長期研究，即A Heart Disease
Study of semaglutide in Patients with Type 2
Diabetes (SOUL)，期望未來能有更進一步資訊說明口服semaglutide對於心血管風險的影響。
陸、結論
口服semaglutide將是未來血糖藥的明日之星，除了方便口服得到顯著療效，其對於心血管及腎臟保護的潛力更是一大優勢，未來此藥若能納入健保給付，對台灣糖尿病患者是一大福音。
Overview of oral
semaglutide, a novel glucagon-like peptide-1
receptor agonist, for patients with type 2
diabetes
Chu-Yun Hsu, Jian-Ying Wang, Po-Hung Chiang,
Chih-Ming Chen, Ming-Chia Lee
Department of Pharmacy, New Taipei City Hospital
Abstract
Type 2 diabetes mellitus is a common disease
with increasing prevalence in modern societies.
Studying antidiabetic medications with
cardiovascular and renal benefits for reducing
the incidence of cardiovascular events has
become a new research trend.
Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-RAs)
are a relatively new class of antidiabetic
drugs. They are administered not only to improve
glycemic control and body weight control but
also to reduce the risk of cardiovascular
disease, to protect the kidneys, and to reduce
proteinuria. Despite the benefits of GLP-1 RAs,
the subcutaneous route of administration
constitutes a barrier to widespread adoption and
to patient adherence.
A novel coformulation of orally administered
semaglutide with the absorption enhancer
salcaprozate sodium (SNAC) prevents poor
absorption and rapid degradation in the stomach.
Oral semaglutide (Rybelsus), the world’s first
oral GLP-1 RA, represents a novel treatment
option that obviates the necessity of frequent
injections and may thus improve medication
adherence.
This article presents a discussion of the
pharmacochemical structure and mechanism of
Rybelsus®, particularly the role of
SNAC in enhancing absorption. The article also
reviews the efficacy and safety outcomes
reported in the PIONEER trials.
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