異位性皮膚炎治療的新選擇－Tralokinumab
蔡仕榮1、吳俊男1,2、李建瑩1,2
1中山醫學大學附設醫院藥劑科、2中山醫學大學藥理學科
摘要
異位性皮膚炎(atopic dermatitis,
AD)是一種常見的長期慢性發炎性皮膚疾病之一，通常在兒童時期發病。其特徵是慢性反覆性的濕疹病灶和強烈的皮膚搔癢感。AD的致病機轉相當複雜，目前已證實與人體基因遺傳、免疫系統失調、皮膚屏障功能受損和外在環境刺激有相關。研究數據認為第2型T輔助細胞(T
helper cell type Ⅱ, Th2)之白介素13(interleukin 13,
IL-13)可能是AD潛在驅動發炎的關鍵信號蛋白。Tralokinumab(IL-13受體抑制劑)是一種人類單株抗體，可選擇性結合IL-13，以抑制細胞產生發炎反應，改善異位性皮膚炎之病症(搔癢感)，可提供患者多一種的治療選擇。本文將綜合敘述tralokinumab的藥理學、安全性、臨床試驗和適應症。
關鍵字： 異位性皮膚炎、atopic
dermatitis、單株抗體、IL-13、tralokinumab
壹、前言
異位性皮膚炎(atopic dermatitis, AD)，或稱異位性溼疹(atopic
eczema)，是一種常見的長期慢性發炎性皮膚疾病之一，通常在兒童時期發病。臨床表徵(特徵)為慢性反覆性的濕疹病灶，皮膚搔癢及不適，皮膚出現濕疹樣紅色斑塊，隨著搔抓後而會出現乾燥、紅斑、丘疹等症狀1。異位性皮膚炎患者亦有較高比例會伴隨氣喘、過敏性鼻炎等症狀。AD在全球的盛行率大約為7.88%，在台灣特定族群的盛行率介於4.1-6.7%2，且過去數十年來顯著增加。AD的致病機轉相當複雜，目前已證實與人體基因遺傳、免疫系統失調、皮膚屏障功能受損和外在環境刺激有相關。
目前AD的診斷仍以臨床表現為主，評估AD嚴重度廣泛使用的工具有：1.研究者總體評估量表(Investigator
Global Assessment, IGA)：共分五個等級(0-4分)，分別為0分代表完全無病灶、1分為幾乎無病灶、2分為輕度、3分為中度、4分為重度。
2.濕疹面積與嚴重度指數(eczema area and severity index,
EASI)：總評分介於0-72分，分數越高代表症狀越嚴重，其計算方式是依異位性皮膚炎表面積和發紅、浮腫/丘疹、抓痕、苔癬化等四個症狀之嚴重程度，得分加總後乘以面積分數，再乘以解剖部位的加權乘數即為各個解剖部位的分數，這些分數的總和就是EASI總得分。
3.異位性皮膚炎嚴重度分數(scoring of atopic dermatitis,
SCORAD)：評分項目有濕疹面積(A)、病灶嚴重程度(B)、搔癢及睡眠影響(C)。總分共103分，共分為基礎值(baseline)、輕度(<25)、中度(25-50)和重度(>50)。
對AD病患生活品質之影響的評估工具，可選用：1.皮膚學生活品質量表(dermatology
life quality index, DLQI)：為評估皮膚疾患對生活品質影響程度的問卷評分，總分為30分，分數越高代表影響程度越大。
2.搔癢數字等級量表(peak pruritus numerical rating scale,
NRS)：總分共10分，分數越大代表主觀感受之搔癢症狀越嚴重。
異位性皮膚炎的治療目標為減輕搔癢症狀達到持續的疾病控制及提升病患的生活品質，具體參考依據為，與治療前相比較，EASI分數至少改善75%(EASI-75)、IGA評分降至0或1分2。異位性皮膚炎的治療通常是循序漸進的，分為許多層面1,3。第一線治療以局部保濕或潤滑劑搭配局部性皮質類固醇(topical
corticosteroids, TCS)，並以口服抗組織胺控制搔癢症狀。第二線治療包括局部鈣調磷酸酶抑制劑(topical
calcineurin inhibitors, TCIs，如tacrolimus、pimecrolimus)、局部磷酸雙酯酶4型抑制劑(topical
phosphodiesterase-4 inhibitors，如Crisaborole）、短期使用高劑量全身性類固醇、光照療法(phototherapy)或抗生素治療(感染控制)，第三線治療包括口服免疫抑制劑(如cyclosporin、azathioprine、methotrexate)、生物製劑(如dupilumab)等(表一)。在過去十年中，隨著對AD致病機轉的了解，發展出許多新機轉的藥物。目前，第一個生物製劑dupilumab(Dupixent,
杜避炎)是作用在IL4/IL13受體拮抗劑，美國食品藥物管理局(FDA)於2019/3/11核准用於青少年中度至重度異位性皮膚炎。第二個生物製劑tralokinumab(Adbry)是一種單純IL-13受體拮抗劑(IL-13
inhibitors) 4，2021/12/27FDA核准上市，本文將綜述tralokinumab的臨床治療資訊。
表一 異位性皮膚炎的新治療方法2,5
貳、Tralokinumab (Adbry)
一、適應症和用法劑量5,6
Tralokinumab(Adbry)是一種單純IL-13受體拮抗劑，是全人類基因重組的IgG4單株抗體(fully
human IgG4 mAb)，以高親和力專一性與IL-13受體結合並阻斷其隨受的下游信號傳導，從而抑制炎症介質的誘導和參與維持皮膚屏障。美國食品藥物管理局核准適應症是用於治療12歲(含)以上患有中度至重度異位性皮膚炎且對局部處方治療控制不佳或不適合使用該療法的患者。
現行市面上tralokinumab的產品劑型為預填型注射針筒，每支劑量為150mg/ml。建議起始劑量是皮下注射600mg(四劑150mg)，然後每兩週皮下注射300mg(兩劑150mg)，治療16週後，對於體重低於100kg且治療效果良好的患者，可考慮每四週300
mg(兩劑150mg)。治療期間，可併用或不併用局部皮質類固醇治療(topical
corticosteroids, TCS)。最佳儲存條件為2℃-8℃，室溫(≤30℃)下最多僅可放置14天。
二、藥物動力學1,5,6
Tralokinumab與給藥劑量(150-600mg)呈現出線性的藥物動力學特徵(nonlinear
pharmacokinetic
profile)，以皮下給予的生體可用率(bioavailability)約為76%，達到最高血中濃度時間(Tmax)約為5-8天。起始劑量為600mg，隨後每2週皮下注射300mg，到第16週可達穩定的血中濃度(steady
state concentration)。穩定血中濃度範圍平均在98-101 mcg/mL，分布體積(volume
of distribution, Vd)約4.2 L。代謝途徑仍未知，因tralokinumab是一種人類IgG4單株抗體，預期會和其他內生性的IgG一樣，可經由體內細胞分解途徑，降解成小胜肽和胺基酸。平均全身性清除率(CL)為0.149
L/day，平均排除半衰期(elimination
half-life)約為22天。老年族群的藥物動力學與成年人相似，故劑量上不需另做調整。在兒科患者中的藥物動力學尚未研究。
參、臨床研究及安全性
FDA基於tralokinumab以下三個第三期臨床試驗數據(ECZTRA 1、ECZTRA
2、ECZTRA 3)(表二)7,8，所以批准它的新藥申請(new
drug application, NDA)，用於治療成人患者和12歲以上兒童的中度至重度異位性皮膚炎。下面將跟大家詳述這些臨床試驗的結果。
表二 ECZTRA 1、ECZTRA 2和ECZTRA 3的臨床試驗結果
一、ECZTRA 1 (NCT031316481)、ECZTRA 2 (NCT03160885)
study1,3,4,7
ECZTRA 1和ECZTRA 2是評估tralokinumab單一治療對中度至重度異位性皮膚炎患者的有效性與安全性。屬隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照治療試驗，分別收納802位及794位，患者在第0天接受起始劑量(loading
dose) 600mg tralokinumab或安慰劑，之後以3:1隨機分成2組，每兩週(Q2W)皮下注射tralokinumab
300mg或安慰劑。主要療效指標(Primary
Outcome)為比較兩組在第16週時，研究者總體評估(investigator's
global assessment, IGA)分數達0或1分的比例，濕疹面積和嚴重性指數(eczema
area and severity index, EASI)改善≥ 75%的比例。
在這兩項研究中，在治療到第16週時，無論是主要療效指標或關鍵次要療效指標，tralokinumab組在療效方面明顯優於安慰劑組(表二)。ECZTRA
1結果顯示，tralokinumab組與安慰劑組的IGA分數達0或1(0/1)比例分別為15.8%和7.1%(8.6,
95% CI 4.1-13.1,
P=0.002)；EASI-75反應率分別為25.0%和12.7%(12.1, 95% CI
6.5-17.7,
P<0.001)；DLQI得分與基線相比分別下降7分和5分(P=0.002)。ECZTRA
2的研究結果，tralokinumab組與安慰劑組的IGA分數達0或1(0/1)比例分別為22.2%和10.9%(11.1,
95% CI 5.8-16.4,
P<0.001)；EASI-75反應率分別為33.2%和11.4%(21.6, 95% CI
15.8-27.3, P<0.001)；DLQI得分與基線相比分別下降8.87分和4.9分(p
<0.001)。
而在16週治療期後，tralokinumab組IGA分數有達到0或1和/或EASI-75的患者，重新以2:2:1隨機分配成3組(tralokinumab
300mg Q2W、Q4W或安慰劑)，持續治療36週。在第52週治療結束時，ECZTRA
1結果顯示(表三)，tralokinumab
Q2W組、Q4W組與安慰劑組，IGA分數達0或1(0/1)比例依上述組別依序為51.3%、38.9%和47.4%；EASI-75反應率分別為59.6%、19.1%和33.3%。ECZTRA2結果顯示，tralokinumab
Q2W組、Q4W組與安慰劑組，IGA分數達0或1(0/1)比例依上述組別依序為59.3%、44.9%和25.0%；EASI-75反應率分別為55.8%、51.4%和21.4%。
表三：ECZTRA 1、ECZTRA 2和ECZTRA 3的臨床試驗結果
在安全性方面，兩項研究治療期間，tralokinumab組和安慰劑的不良事件adverse
events(AE)相近，最常見的不良事件(在任何治療組中≥5%)是上呼吸道感染(主要報告為普通感冒)和結膜炎。
二、ECZTRA 3 (NCT03363854)1,3,4,8
ECZTRA 3 (NCT03363854)是一項隨機、雙盲、多中心、安慰劑合併使用TCS對照試驗，收納380位，在第0天接受起始劑量600mg
tralokinumab或安慰劑，之後以2:1隨機分配分成2組，皮下注射tralokinumab
300mg Q2W合併TCS(需要時使用)或安慰劑組。研究結果顯示(表二)，在治療到第16週時，tralokinumab組的療效顯著優於安慰劑組，IGA分級為0或1(0/1)各為38.9％和26.2％(12.4,
95% CI 2.9-21.9,
P=0.015)，而EASI-75反應率則是56.0％和35.7％(20.2, 95% CI
9.8-30.6, P<0.001)。DLQI得分與基線相比分別下降11.7分和8.8分(P <
0.001)。可以觀察到從治療開始到第16週， tralokinumab組在每個時間點的IGA
0/1和EASI-75反應率都高於安慰劑組。安慰劑組合併使用TCS的比例也高於tralokinumab組。
而在16週治療期後，tralokinumab組IGA分數有達到0或1和/或EASI-75的患者，重新以1:1隨機分配成2組(tralokinumab
300mg Q2W或Q4W)，根據需要使用TCS，再持續治療16週。在第32週治療結束時，tralokinumab
Q2W組和Q4W組IGA分級為0或1(0/1)各為89.6％和77.6％，而EASI-75反應率則是92.5和90.8(表三)。
在第16週時進行安全性方面評估，總體而言，tralokinumab組和安慰劑組發生率則是相當的(71.4％vs.66.7％)，且大部分的AE是輕度或中度。最常見的不良事件(在任何治療組中≥5%)是病毒性上呼吸道感染、結膜炎、頭痛、上呼吸道感染和注射部位反應。
肆、不良反應、交互作用與注意事項5,6,9
關於安全性方面，在臨床試驗中觀察到，接受了tralokinumab 300mg
Q2W組與安慰劑組，總體AE發生率相似(分別為66 %和67
%)，大多數為輕度至中度程度，tralokinumab組的嚴重AE發生率較低(2.1%對2.8%)。使用tralokinumab常見的副作用(≥1%)有上呼吸道感染(主要報告為普通感冒)、注射部位反應、結膜炎(Conjunctivitis)和過敏性結膜炎。結膜炎是最常被發現的不良事件，大多數出現結膜炎的患者在治療期間痊癒或逐漸康復。關於對孕婦或胎兒的影響，目前沒有相關研究數據，所以不建議使用。用於兒童患者的安全性與療效尚未確立，不建議使用。
伍、總結
異位性皮膚炎有多重致病機轉，人體的免疫反應系統複雜。但隨著近幾年對異位性皮膚炎的病理機轉更了解，新機轉的藥物如雨後春筍般發展中。Tralokinumab(Adbry)是一種單純IL-13受體拮抗劑。臨床試驗中已經充分證明了tralokinumab在異位性皮膚炎的療效和安全性，使患者的症狀得到改善並提升生活品質。對於中度到重度異位性皮膚炎患者而言，提供臨床上另一項治療選擇。
New Choice for the
Treatment of Atopic Dermatitis: Tralokinumab
Shih-Jung Tsai1, Chun-Nan Wu1,2,
Chien-Ying Lee1,2
1Department of Pharmacy, Chung-Shan
Medical University Hospital
2Department of Pharmacology,
Chung-Shan Medical University
Abstract
Atopic dermatitis (AD) is a common chronic
inflammatory skin disorder characterized by
recurrent eczematous lesions and intense
pruritus. AD is a multifactorial disease
regulated by a diverse set of environmental and
genetic determinants. The main factors involved
in the pathogenesis of AD are epidermal barrier
dysfunction, immune dysregulation, and dysbiosis.
Current data have valued interleukin(IL)-13 as
conceivably the crucial cytokine in the
underlying inflammation of AD. The T-helper
cytokine IL-13 is thought to play a key role in
the pathogenesis of atopic dermatitis.
Tralokinumab(selective IL-13 inhibitors)
specifically binds with high affinity to IL-13,
inhibiting its interaction with the IL-13
receptor and thereby neutralising the biological
activity of the cytokine. Tralokinumab providing
another choice of treatment for patient with
moderate-to-severe AD. This review presents the
current knowledge concerning the mechanism of
action, pharmacokinetics, and pharmacodynamics
of tralokinumab.
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E-poster at European Academy of Dermatology and
Venereology (EADV) Virtual Congress; October
29–31, 2020. P0218; Abstract 1464.
通訊作者：吳俊男／通訊地址：台中市南區建國北路一段110號
服務單位：中山醫學大學附設醫院藥劑科／聯絡電話：(O) 04-24739595 ext
38210
