Tolvaptan用於治療多囊性腎臟病

李讚耿、楊富喻、童玟津

員林基督教醫院藥劑課

摘要

2018年4月，美國FDA核准Tolvaptan(商品名 jynarc)用於延緩有快速惡化風險的體染色體顯性多囊性腎臟疾病(autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)患者之腎功能減退。ADPKD是一種遺傳性疾病，經常會出現腎臟囊泡增大，最終將導致腎臟無法正常運作，目前的治療方式主要以控制患者血壓、改變生活型態及控制囊泡增生來延緩患者的疾病惡化及併發症的發生。Tolvaptan的藥理機轉為選擇性vasopressin V2受體拮抗劑，原為治療心衰竭及抗利尿激素分泌不當症候群所引起之低血鈉症藥物，因其排水(aquaresis)特性，目前為第一個核准用於延緩ADPKD患者因囊泡逐漸增大造成嚴重腎功能惡化的藥物。Tolvaptan的常見副作用為多尿與頻尿，由於藥品上市後曾出現嚴重肝功能異常的案例，臨床上需注意患者的肝功能變化。本文將針對Tolvaptan做進一步的介紹。

關鍵字： tolvaptan、ADPKD、V2 recepor antagonist、選擇性vasopressin V2受體拮抗劑

壹、前言

體染色體顯性多囊性腎臟疾病(autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)為最常見的腎臟遺傳性疾病，盛行率大約為1/1000，ADPKD可分為兩個類型，包含ADPKD1(基因遺傳變異的位置是在chromosome 16的短臂上)及ADPKD2(基因遺傳變異在chromosome 4的長臂上)。¹大多數的病人在四十歲之前開始腎功能會減退，當腎功能開始衰退時平均腎絲球過濾率(estimated Glomerular filtration rate, eGFR)每年會減少4.4-5.9 mL/min/1.73m²。²除了因腎臟囊泡漸進性的增生引起腎功能衰竭，患者亦會有高血壓、腎臟囊腫感染、出血、腎結石、肝臟囊泡等併發症，最終病人會因為腎功能惡化需要洗腎。¹為預防腎功能惡化，ADPKD 病人需更嚴格控制血壓，美國食品藥物管理局(FDA)已核准Tolvaptan用來治療已出現病情迅速惡化的ADPKD患者，特別在於Mayo分類系統中預期其腎功能會快速惡化的高風險族群(1C、1D、1E)、eGFR在五年內每年下降≥ 2.5 mL/min/1.73m2或eGFR在一年內下降≥ 5 mL/min/1.73m2及腎臟總容積（Total kidney volume）每年增加大於5%者，用以延緩自體顯性多囊性腎臟病之囊泡生長及腎功能惡化的第一線用藥。^3,4
 

圖一、自體顯性型多囊腎之囊泡增生¹


貳、藥品介紹

一、藥理作用

Tolvaptan原為治療心臟衰竭、肝硬化及抗利尿激素分泌不當症候群(syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone, SIADH)引起之臨床上明顯之低血鈉症(血鈉濃度＜125mEq/L，或低血鈉未降至125mEq/L以下但具有症狀且對限制水份療法無效者)，因其具有減少水分再吸收、增加尿量的作用，用於ADPKD患者能減緩其腎臟囊泡的發展，於2018年04月23日美國食品藥物管理局(FDA)發布核准用於治療診斷為ADPKD且eGFR大於 25mL/min/1.73m²之慢性腎臟病成人患者，已出現病情迅速惡化跡象，用以延緩自體顯性多囊性腎臟病之囊泡的生長及腎功能的惡化。

Tolvaptan為選擇性vassopressin V2受體拮抗劑，其作用機轉與arginine vasopressin(AVP)相關，AVP即抗利尿激素（antidiuretic hormone, ADH）又稱為升壓素（vasopressin），是由腦下垂體後葉所分泌的一種激素，其分泌受到血漿的滲透壓和血量所調節，當血液滲透壓變高或是身體缺乏水分時便會分泌，其受體(receptor)有vasopressin-1 (V1) receptor和vasopressin-2 (V2) receptor，V1 receptor 主要分布在心臟及血管，可以使心收縮力增強與血管收縮；V2 receptor則分布在集尿管(collectingduct)，AVP藉由增加cAMP (cyclic adenosine monophosphate, cAMP)讓細胞產生水分子通道蛋白-2 (aquaporin-2)，促進水分的再吸收。而Tolvaptan對V2 receptor的親和力為對V1 receptor的29倍，因此當Tolvaptan在腎臟與V2 receptor結合時會降低adenylate cyclase的活性，減少細胞內cAMP濃度，使細胞內含有水分子通道蛋白的囊泡無法與細胞膜結合而抑制液體分泌至囊泡中，可以減少水分再吸收、增加尿量、降低尿液滲透壓進而減緩腎臟體積增加的速度、腎臟囊泡的生成與發展。⁵

二、療效

Tolvaptan對於減緩ADPKD患者腎功能惡化可經由兩項隨機、雙盲試驗得到驗證。
【TEMPO試驗】：為一項多國多中心、雙盲、隨機分派的三期臨床試驗，共納入1445位疾病早期但預期腎功能惡化的患者(總腎體積 ( total kidney volume;TKV ) > 750 mL 與肌酸酐清除率(Creatinine clearance rate, CrCl) > 60 mL/min)分成兩組，受試者以2：1方式分別接受tolvaptan(日劑量為60-120mg每週依受試者耐受程度逐漸增加劑量，達最大耐受劑量後依受試者臨床狀況調整劑量，一天兩次，共961位)與安慰劑，進行3年的追蹤和治療。主要指標為腎臟增加的體積百分比，經過三年的治療， Tolvaptan組的患者腎臟體積增加比率為每年2.8%，安慰劑組為5.5%(p<0.0001)。次要指標為ADPKD臨床症狀的惡化事件包括腎功能惡化、腎臟疼痛、高血壓惡化、蛋白尿惡化，試驗結果顯示：使用Tolvaptan的受試者在ADPKD的惡化事件相對下降了13.5%(44 vs.50 events per 100 person-years; HR=0.87; 95% CI=0.78-0.97; p=0.0095)，其中高血壓惡化( HR=0.94; 95% CI=0.81-1.23; p=0.97)與蛋白尿惡化( HR=1.04; 95% CI=0.84-1.28; p=0.74)於兩組之間沒有顯著差異。⁶
【REPRISE試驗】：REPRISE試驗為了研究Tolvaptan的療效、安全性及肝臟毒性的反應，收案對象為ADPKD後期(慢性腎臟病第二期至第四期)、年齡18到65歲的患者。其中，年齡小於56歲的患者eGFR介於25到65 mL/min/1.73m²。年齡介於56到65歲患者eGFR介於25至44 mL/min/1.73m²。隨機分派前經過8週的劑量調整、穩定期(run-in period)以確保患者不會因無法忍受藥物的不良反應而早期退出試驗，經過劑量調整及穩定期後，共有1370位受試者納入試驗並依照1:1的比例隨機分派為Tolvaptan組(共683位)(每日劑量45-120mg，一天兩次)及安慰劑組(共687位)，時間長達12個月。試驗結果顯示隨機分派前後的eGFR變化，Tolvaptan組平均下降2.3 mL/min/1.73m²/year，安慰劑組下降3.6 mL/min/1.73m2/year，結果有顯著的差異(p<0.0001)。次要指標為量化eGFR斜率，研究結果發現，一年後的預估eGFR平均斜率兩組間差異為1.01 mL/min/m²/year(95% CI=0.62-1.40; p<0.001)，顯示相較於安慰劑組，Tolvaptan組可以明顯減緩eGFR的下降。安全性方面，肝臟不良反應及嚴重肝臟不良反應的比例於兩組間皆有上升，整體安全性方面，兩組間無顯著差異(85.3%s.82.3%)。⁷

三、副作用

於兩項大型臨床試驗中觀察到Tolvaptan的副作用包含利水作用(aquaresis)所導致的口渴、多尿、夜尿及頻尿，此利水作用容易讓患者在用藥初期無法忍受而停藥。Tolvaptan也可能引起高血鈉、尿酸升高，亦有特質性肝細胞損傷的副作用案例發生，因此使用Tolvaptan的患者其AST、ALT或Bilirubin可能會升高。在TEMPO試驗中，使用Tolvaptan的受試者曾出現過AST、ALT升高大於3倍ULN(Upper Limit of the Normal Range)的比率為4.4%，安慰劑組為1%；在REPRISE試驗中使用Tolvaptan的受試者AST、ALT上升的比率分別為5.6%與1.2%。在藥品上市後，曾出現一例患者因嚴重急性肝臟衰竭需要肝臟移植。有鑒於此，Tolvaptan已於美國進行藥品風險評估暨管控計畫，用藥前後需監測患者之肝功能指數以觀察是否有副作用發生。⁸

四、藥物交互作用

Tolvaptan與中效或強效的CYP3A4抑制劑併用時其濃度曲線下面積(area under the curve, AUC)與最高血中濃度皆會增加，因此與中效或強效CYP3A4抑制劑併用時建議降低使用的劑量並依據病人的耐受程度調整；與強效CYP3A4誘導劑併用時tolvaptan的血中濃度會降低，因此不建議併用。Tolvaptan亦為P-glycoprotein、OATP1B1/3、OAT3、BCRP、OCT1等運輸蛋白的抑制劑，與上述運輸蛋白受質的藥品併用時需監測病人情況避免藥品副作用。⁹

參、ADPKD的治療

ADPKD病人會出現腎臟囊泡擴大併發腎臟衰竭的情形，同時也可能合併高血壓、腎臟囊腫感染、出血、疼痛等情形，因此延緩腎臟囊泡擴大，預防其他併發症的發生是相當重要，其中腎功能越早惡化者，發生高血壓的風險越高。針對年齡介於18-50歲且eGFR >60 mL/min/1.73m²的病人建議使用ACEI或ARB將血壓控制 <110/75 mmHg，其餘病人亦建議將血壓控制在 <110/75 mmHg，以減緩腎臟增大以及腎功能惡化的速度。除了控制血壓也建議患者限制鈉鹽的攝取(每日<2g鈉或<5g食鹽)，實驗中觀察到尿液中的鈉離子濃度越高腎臟增大速度越快、eGFR下降速度也越快。⁸另外文獻也建議患者增加水份攝取(>3L/day)除非患者的eGFR<30mL/min/1.73m²或患者有低血鈉的風險(例如:使用thiazide利尿劑)，目前推測增加水分攝取可減少血液中抗利尿激素的濃度進而抑制腎臟囊泡的增生。⁹對於ADPKD的高風險病人可以考慮使用Tolvaptan治療，文獻建議高風險且eGFR≥25 mL/min/1.73m2的ADPKD患者使用Tolvaptan以延緩患者進入需要血液透析的時間。

肆、結語

Tolvaptan原為治療低血鈉的藥品，目前的臨床試驗顯示有助於延緩無論是早期或晚期ADPKD患者進入長期洗腎的階段。患者於用藥上最常見的副作用為因藥理機轉引起的多尿與頻尿。在Tolvaptan可能會出現肝功能異常的副作用，目前Tolvaptan於美國已開始實施藥品風險評估暨管控計畫，藥師應於用藥前衛教患者相關的副作用，並觀察患者的肝功能變化。

Tolvaptan為第一個延緩ADPKD患者囊泡生長而降低腎功能惡化的藥物，期待提供ADPKD患者新的治療藥物選擇。

Tolvaptan in the treatment of ADPKD

Zan-Geng Li, Fu Yu Yang, Wen-Jin Tung

Department of pharmacy, Yuanlin Christian Hospital

Abstract

In April 2018, Tolvaptan (trade name Jynarc) was approved by the U.S. FDA for delaying renal dysfunction in patients with ADPKD who are at risk of rapid deterioration. Before Tolvaptan was approved, the treatment of ADPKD is focused on controlling blood pressure and lifestyle modification (reducing salt intake and replenishing sufficient water) to delay the deterioration of the patient's disease. Tolvaptan is the first medicine approved for delaying the deterioration of renal function in ADPKD patients. Tolvaptan is a selective vasopressin V2 receptor antagonist, which was originally used to treat hyponatremia. In two clinical trials for ADPKD patients with high risk of deterioration, regardless of whether the disease is early or late, Tolvaptan can slow down the deterioration of kidney function. The main side effects of Tolvaptan are polyuria and frequent urination caused by pharmacological mechanism. As serious abnormal liver function has been reported after marketing, it is important for clinicians to observe the liver function of the patients before and after treatment.

參考資料：

1. 楊富喻. (2020). 藥學雜誌電子報142期. 36(142), 1.
2. Polycystic kidney disease | PKD treatment research. (2022). PKD Foundation.
3. Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) in adults: Epidemiology, presentation, and diagnosis- UpToDate.
4. Mv, I., Lj, R., Ej, B., Sl, O., Aj, H., Jl, S., Kt, B., Ab, C., Jj, G., M, M., Mc, H., Zm, E.-Z., Pc, H., Bj, E., Bf, K., & Ve, T. (2015). Imaging classification of autosomal dominant polycystic kidney disease: A simple model for selecting patients for clinical trials. Journal of the American Society of Nephrology, 26(1), 160–172.
5. Ft, C., Rd, P., Ab, C., Nk, D., Pc, H., M, M., Ra, M., A, R., T, W., Asl, Y., & Ve, T. (2018). A Practical Guide for Treatment of Rapidly Progressive ADPKD with Tolvaptan. Journal of the American Society of Nephrology : JASN, 29(10), 2458–2470.
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8. Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs. (n.d.). Retrieved March 4, 2022, from https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&applno=209229
9. Mv, I., Kz, A., Kt, B., Rd, P., Ab, C., Rw, S., As, Y., We, B., Ti, S., Pc, H., Mf, F., & Ve, T. (2017). Prognostic enrichment design in clinical trials for autosomal dominant polycystic kidney disease: The HALT-PKD clinical trial. Nephrol Dial Transplant, 32(11), 1857–1865.

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