某地區醫院於第二型糖尿病人使用SGLT2抑制劑之療效分析
黃婉婷1、黃得維1、吳玫萱2、黃漢倫3、王惠蓉1
1新竹國泰綜合醫院藥劑科、2新竹國泰綜合醫院教學研究室、3新竹國泰綜合醫院心臟科
摘要
背景：糖尿病為全球性的健康議題，其盛行率於台灣逐年上升，目前依據台灣糖尿病協會之建議，第二型糖尿病患者應該從調整生活型態以及改善體重開始，如若無法獲得良好控制則須加入藥物，除了第一線的metformin之外，可視病人控制成效以及共病症，加入其他機轉抗糖尿病用藥，其中SGLT2抑制劑(例如，dapagliflozin,
empagliflozin)於2013陸續上市後，因為兼具心血管及腎臟的保護功能，使用量有逐年上升的趨勢。
目的：本研究以第二型糖尿病患者為對象，針對已接受其它降血糖藥物治療、但HbA1c無法達到理想目標(≤
7%)者，加入SGLT2抑制劑後之療效分析。
方法：收案來源為本院電子醫療系統資料庫，以回溯性前後對照的方式設計，納入已使用其他降血糖藥物治療且HbA1c未達標(>7%)之第二型糖尿病成人(20歲以上)。主要試驗終點為評估使用SGLT2抑制劑(dapagliflozin、empagliflozin)12週後的HbA1c變化。
結果： Dapagliflozin共收案87位病人，用藥後HbA1c平均下降0.61%，原來HbA1c
≥9%的病人，用藥後HbA1c平均下降1.26%; empagliflozin共收案81位病人，用藥後HbA1c平均下降0.62%，原來HbA1c≧
9 %的病人，用藥後的HbA1c平均下降1.25%。
結論：從研究結果得知，原來接受降血糖藥物但未達理想目標的第二型糖尿病病人，加入SGLT2抑制劑治療12週後HbA1c顯著降低，特別是原來HbA1c
≥9 %的病人，降低幅度更為明顯。
關鍵字： SGLT2抑制劑、dapagliflozin、empagliflozin、第二型糖尿病
壹、前言
糖尿病為全球性的健康議題，不同族群其盛行率也不同，但近年來皆有增加的趨勢。依據WHO
2021年公布的資料顯示，全球2014年與1980年糖尿病人口相比成長近三倍(4.22億人與1.08億人)，在中低收入國家盛行率急速上升，因糖尿病而衍生出的多種併發症，例如：視力喪失、腎衰竭、心血管疾病、以及肢體潰瘍截肢問題也因而持續上升，增加各國之醫療負擔。2000至2016年間因糖尿病併發症而導致的過早死亡增加5%，在2019年，估計約有一千五百萬人因糖尿病而直接造成死亡。1
根據衛生福利部統計，糖尿病高居2019年臺灣國人死因統計的第五名。2且2016-2019年
18歲以上糖尿病盛行率高達9.82%。3研究顯示，未有併發症的糖尿病病患每年平均造成台灣健保花費
$1424美元(約台幣42,000元)，若是有併發症之糖尿病病患則可能花費$4189美元(約台幣120,000元)。4健保署公布2019年醫療費用前10大排行，糖尿病位居第二，年耗費309.6億元顯見糖尿病造成台灣沉重健保負擔。
目前糖尿病之治療依據美國糖尿病學會指引以及台灣糖尿病協會之建議，第二型糖尿病患者應該從調整生活型態以及改善體重開始，目標值為控制糖化血色素(hemoglobin
A1C,
HbA1c)到7.0%以下，若進行生活與飲食控制2至3個月後，仍未達治療目標的第二型糖尿病(Type
2 Diabetes Mellitus,
T2DM)患者則可適時加入口服降血糖藥物，將HbA1c控制到目標值5，以期降低病患未來發生大小血管之病變機率。6
第二型糖尿病目前已知有八個致病機轉，包含(1)β細胞的胰島素分泌減少，(2)α細胞的昇糖素(glucagon)分泌增加，(3)肝臟中產生過多葡萄糖，(4)胰島素阻抗，(5)脂肪裂解(lipolysis)增加，(6)腎對葡萄糖的再吸收增加，(7)小腸中腸泌素作用降低，以及(8)在周圍組織(例如：骨骼肌，肝臟和脂肪組織)中利用葡萄糖作用減弱。7而現行的藥物則是以此八大機轉作治療目標。
目前依據2018年台灣糖尿病協會公布的指引中，建議口服藥物應以metformin作為首選藥物，若三個月後HbA1c仍然大於8.5%則應考慮加上第二種降血糖藥物。如果病患同時具有其他心血管疾病則優先考慮使用具有益處的昇糖素類似胜肽的受體激動劑(Glucagon-Like
Peptide 1 Receptor Agonists, GLP-1receptor
agonists)或第二型鈉-葡萄糖轉運蛋白抑制劑(Sodium-Glucose
Co-transporter 2 Inhibitors, SGLT2 inhibitors)。
若在雙重藥物經三個月治療下HbA1c仍未達標，則須加上第三種藥物；經三個月後治療，仍然無顯著療效者，則需加入胰島素做治療，包含基礎胰島素(basal insulin) ，以及每日1至3次的餐食胰島素(bolus 或prandial insulin) 或是每日1至2次的混合型胰島素(premixed insulin)。5
SGLT2抑制劑的作用機轉則是以抑制尿糖的再吸收來增加腎臟葡萄糖排泄，以達到控制血糖的功效，在糖尿病藥物中屬於新興機轉。2013年SGLT2抑制劑陸續上市後，
因其預期外的心血管保護作用以及降低體重效果而為醫療界注意。2019年於Lancet
發表的心血管事件試驗(cardiovascular outcome trials, CVOT )
統合分析研究顯示對於心血管動脈硬化具改善效果、降低心衰竭病人住院率以及減緩腎衰竭進展。8因SGLT2抑制劑作用機轉與胰島素無直接相關性故不會導致低血糖，多數研究顯示耐受性良好，因副作用而需要中止用藥的案例罕見，多是因發生生殖泌尿道感染所致，發生比例約為0.9%。9美國臨床糖尿病學會(American
Diabetes Association,
ADA)在2015年指引中將SGLT2抑制劑列入第二線藥物中，若單用第一線的metformin仍然無法有效控制血糖，則應考慮合併第二線藥物。10
台灣食藥署2014年開始陸續核准dapagliflozin (Forxiga 10mg )
、empagliflozin (Jardiance 10 mg, 25
mg)上市。Dapagliflozin建議起始使用劑量5 mg QD，空腹或隨餐服用皆可，可以調整到10
mg QD，廠商不建議使用於eGFR 低於45 mL/min/1.73
m2的糖尿病患者，但若合併有心衰竭或是糖尿病腎病病人，則可不調整劑量繼續使用，而對於eGFR
低於25 mL/min/1.73 m2的病患，則不建議開始使用此藥，但若先前已有使用者則可維持10
mg 劑量繼續使用。Empagliflozin建議起始使用劑量10 mg QD，空腹或隨餐服用皆可，可以調整到25
mg QD，與dapagliflozin相同，不建議使用於eGFR 低於30 mL/min/1.73
m2的患者，研究亦顯示，用於eGFR 低於30 mL/min/1.73 m2之患者，11降低血糖功效減少且增加腎功能惡化之風險。2020年Packer等人研究認為之前曾使用過empagliflozin的患者，可以維持每日劑量10
mg，對於eGFR 低於20 mL/min/1.73 m2仍能觀察到腎臟以及心臟功能之益處12,13，但相關研究仍不足，FDA也未核可用於eGFR
低於20 mL/min/1.73 m2之患者，只能作為藥品仿單標示外使用(off-label
use)。
根據研究，對於使用metformin、sulfonylurea
或其他降血糖藥物後仍然無法有效控制血糖至目標值的病人，加上SGLT2抑制劑皆可進一步降低HbA1c。14本院自105年3月開始進用dapagliflozin
(Forxiga 10mg)、empagliflozin (Jardiance 10
mg)，其用量逐年增加，故對其療效做療效評估。
貳、研究目的
本研究為前後對照之回溯性研究，探討對於已經使用
metformin、sulfonylurea、DPP-4抑制劑或其他口服降血糖藥物以及使用胰島素之第二型糖尿病病人，加上
dapagliflozin (Forxiga 10mg) 或empagliflozin (Jardiance
10 mg)對病人血糖控制的影響。
參、研究方法
本研究分析的SGLT2抑制劑為dapagliflozin、empagliflozin，收案來源為本院電子醫療系統資料庫，2016年6月至2019年3月期間符合下列條件的受試者：(1)第二型糖尿病；(2)年齡大於等於20歲；(3)已使用其他降血糖藥物治療後再加入SGLT2抑制劑治療的病人。排除對象為
(1) 使用SGLT2抑制劑未達12週者；(2)開始使用SGLT2前HbA1c <7%；(3)
使用日前14天以及使用12週前後14天內未檢驗HbA1c；(4)用藥12週期期間加入、減少或更改糖尿病藥物者。主要試驗終點為使用dapagliflozin、empagliflozin
12週後的HbA1c差異。另將病人依HbA1c基準值分為大於等於9%及小於
9%二組做次族群分析，比較療效差異性。
本研究使用Microsoft Excel 2010進行資料建檔，使用SPSS
統計軟體英文版第20版進行推論性統計分析。納入的自變項包括：年齡、性別、影響血糖之共病診斷
(高血壓、高血脂)等。以配對T檢定 (paired-T
test)比較收案病人加入SGLT2抑制劑治療12週之HbA1c的差異，顯著水準α設為0.05。
本研究經國泰醫療財團法人國泰綜合醫院人體試驗審查委員會於108年11月7日核可，計畫編號：CGH-P108088。
肆、研究結果
收案期間初次使用dapagliflozin的病人共262位，經過各排除條件而符合條件者共87人，如圖一所示；初次使用empagliflozin者共204位，符合條件者共81，如圖二所示。
圖一、Dapagliflozin 組病人篩選流程
圖二、Empagliflozin組病人篩選流程
病人基本資料表如表一所示：Dapagliflozin，共87位病人，男性55.2%，女性占44.8%；約四成病患罹患高血脂，20.7%病人合併有高血壓，使用年齡多分布在40至80歲之間(40至59歲者占47.1%，60至79歲占44.8%)，併用其他抗高血糖藥物(包含胰島素)兩種者占28.7%，達三種者39.1%，達四種者14.9%，顯示使用dapagliflozin之多數糖尿病病患使用藥物約2~3種；用藥前HbA1c
≥
9%占26.4%。Empagliflozin，共81位病人，男性66.7%，女性33.3%；患有高血脂者占32.1%，合併有高血壓占16.0
%，年齡層分布與dapagliflozin使用者相似， 40至59歲為54.3 %，
60-79歲為34.6 %。Empagliflozin使用者同時併用其他抗高血糖藥物的情況與dapagliflozin一樣多分布在2~3種之間，只是比例約略不同；用藥前HbA1c
≥9%者占27.2%。
表一、使用dapagliflozin與empagliflozin之病人基本資料表
Dapagliflozin：用藥後HbA1c平均下降0.61% (8.42% vs.
7.81%, p <0.001)。次群組分析：HbA1c≧9
%者26.4%，用藥後HbA1c平均下降1.26% (9.83% vs.8.57%, p
=0.001)；HbA1c< 9 %有64人，用藥後HbA1c平均下降0.38%(7.91%
vs. 7.54%, p = 0.002)。
Empagliflozin：用藥後HbA1c平均下降0.62%(8.42% vs.7.80%,
p <0.001)。次群組分析：HbA1c≧ 9
%有22人，用藥後的HbA1c平均下降1.25%(9.90% vs.8.65%, p
<0.001)；HbA1c< 9 %有59人，用藥後HbA1c平均下降0.38% (7.86%
vs.7.48%, p =0.001)。 (表二)
表二、使用SGLT2抑制劑前後之HbA1c變化
伍、討論
本研究病歷回溯性分析顯示，已接受藥物治療的第二型糖尿病患者、加入SGLT2抑制劑(dapagliflozin或empagliflozin)之後，
HbA1c皆有明顯下降，呈現治療之有效性。而原來使用其他降血糖藥物、但控制不佳(HbA1c
≥9%)的病人，加入SGLT2抑制劑其HbA1c下降的幅度略優於HbA1c< 9%病人。
因本研究是回溯性分析，計畫初期曾納入其他自變項(例如：體重、血壓、是否接受營養衛教等)，但查閱病歷過程中發現有資料遺缺的現象，因此無法進一步分析，研究受限：例如，大多數病人可能用藥後才量測體重、或是只能查詢到加入SGLT2抑制劑六個月後的血壓數據，但沒有治療前的數據；此外也無法確認病人加入SGLT2抑制劑前是否接受營養衛教。
在COVT研究結果發表後，證實SGLT2抑制劑對於SGLT2抑制劑動脈硬化具改善效果、降低心衰竭病人住院率以及減緩腎衰竭9，而dapagliflozin已於台灣拿到心衰竭之適應症，可以用於心衰竭(NYHA分類第二至四級)
且心室射出分率降低(≦40%)，可降低心血管死亡和心衰竭住院的風險；歐洲心臟醫學年會(The
European Society of Cardiology, ESC
)於2021年8月公布EMPEROR-Preserved III期臨床試驗結果，在5988名HFpEF
(HF with preserved EF)
患者中與安慰劑相比，empagliflozin在罹患糖尿病或是未罹患糖尿病的族群中，皆可顯著降低了心血管死亡或心衰住院的風險，挑戰dapagliflozin的治療地位。
本研究為回溯性分析，在研究進行中，陸續看到許多SGLT2抑制劑在心血管疾病的成果，因研究族群中未收錄心血管數據(心室射出分率)，而無法進一步驗證SGLT2抑制劑在心血管的成效，希望未來研究上能有機會將此列為次要療效指標進一步分析。
陸、結論
研究結果顯示，對於已使用過數種口服降血糖藥物而無法有效控制血糖的病人，加入SGLT2抑制劑確實能進一步有效控制血糖，並且對於控制不佳(HbA1c≥
9%)的病人更為顯著。
Evaluating the
efficacy of SGLT2 inhibitors in patients with
type 2 diabetes mellitus in a regional hospital
Wan-Ting Huang1, De-Wei Huang1,
Mei-Hsuan Wu2, Han-Luen Huang3
, Hui-Jung Wang1
1Department of pharmacy, Hsinchu
Cathay General Hospital
2Teaching and Research Center,
Hsinchu Cathay General Hospital
3Department of Internal Medicine,
Hsinchu Cathay General Hospital
Abstract
The rising burden of Type 2 Diabetes Mellitus
(T2DM) is a global health issue, the prevalence
in Taiwan had increased annually. According to
guidelines of the Diabetes Association of the
Republic of China (Taiwan), lifestyle behavior
change and control body weight should be the
first program for T2DM, otherwise additional
pharmacotherapeutic options should be
considered. The preferred first-line
anti-hyperglycemic agents to manage
hyperglycemia in T2DM is metformin, if poor
control, add on other anti-hyperglycemic agents,
such as sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2)
inhibitors are needed.
This study aims to assess the efficacy of SGLT2
inhibitors (i.e. dapagliflozin and empagliflozin)
when added to adult patients with T2DM whose
blood glucose are not adequately controlled with
traditional anti-hyperglycemic agents. We
collected data from the electronic medical
records of Hsinchu Cathay General Hospital from
June 2016 to March 2019. The primary endpoint is
to evaluate the change of hemoglobin A1C (HbA1C)
from baseline to week 12.
The results showed that both dapagliflozin and
empagliflozin can significantly improve HbA1C
for T2DM patients whose blood glucose were not
adequately controlled with traditional
anti-hyperglycemic agents, especially for those
with baseline HbA1c > 9%. This study suggested
SGLT2 inhibitors as add-ons to metformin
according to the HbA1C levels.
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Diabetes Management. Diabetes care.
2018;41(8):1543-1556.
通訊作者：黃婉婷／通訊地址：新竹市東區中華路二段678號B1藥劑科
服務單位：新竹國泰綜合醫院藥劑科／聯絡電話：(O) (03) 5278999 ext 2795
