避免因藥物造成急性腎損傷之方法
張伶祝
臺北市立聯合醫院中興院區藥劑科
摘要
大多數的急性腎損傷(acute kidney injury,
AKI)臨床表現是輕度或無症狀，急性腎損傷確診常是經由病人尿量減少或檢驗血清肌酸酐(Serum
creatinine,SCr)才被發現。住院病人急性腎損傷的發生率約20%，急性腎損傷不是可完全痊癒的疾病，研究發現：發生急性腎損傷5~10年後，仍有持續性器官病變或影響相關器官，常見與心臟、肺臟與肝臟等有交互影響，產生心腎症候群(cardio-renal
syndrome)、肺腎交互作用(pulmonary-renal
interaction)、肝腎症候群(hepatorenal
syndrome)等，所以不可以輕忽。易造成急性腎損傷藥物有非類固醇類抗發炎、顯影劑、雙磷酸鹽類、抗病毒、抗生素、磷酸鈉瀉劑等。如何避免藥物造成急性腎損傷風險如針對藥物造成急性腎損傷採取5R行動與建立電子警示系統。用藥可能會造成腎臟損傷，但不可因忌諱藥物副作用而不用藥，應該更了解藥物副作用而謹慎選擇用藥。藥師進行處方審核時，若病人用藥中有易造成AKI藥物，應進一步查閱病人因素如年齡、體重、基因型及疾病因素如病人本身腎臟功能狀況、是否有共病(糖尿病、高血壓等)，整體評估後給予醫師藥物濃度監測、劑量調整、給藥頻次、改用他藥等適合建議。藥師在防治AKI角色，除了整合處方與建議外，藥師可提供合宜服藥技巧給病人以提升服藥配合度，並在用藥指導時，給病人與照顧者必要醫療及照護資訊。
關鍵字： 急性腎損傷，5R行動，藥物濃度監測
壹、前言
大多數的急性腎損傷(acute kidney injury,
AKI)臨床表現是輕度或無症狀，AKI診斷常是經由病人尿量減少或檢驗血清肌酸酐(Serum
creatinine, SCr)才被發現1。住院病人發生AKI約20%2，蒐集2004年8月至2007年6月發表的24個研究文獻進行統合分析，發現綜合性加護病房病人發生AKI約30%~50%，其死亡率隨著AKI嚴重程度增加而上升3。依據台大醫院急性腎損傷研究群團隊(NSARF)發表之歷年國內研究，加護病房病人發生AKI但不需透析的死亡率約30%，若需要透析其死亡率約60%~70%
4。病人發生AKI 5~10年後，發生慢性腎臟病的風險有增加趨勢5,6。許多臨床證據顯示，AKI不是可完全自癒的疾病，會持續性造成器官病變或影響相關器官4
，常見交互影響器官如心臟、肺臟與肝臟等，產生心腎症候群7,8(cardio-renal
syndrome)、肺腎交互作用8(pulmonary-renal
interaction)、肝腎症候群8,9(hepatorenal
syndrome)等，所以不可以輕忽。
貳、 急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)定義
近期被學術界最常採用AKI定義，是2012年Kidney Disease: Improving
Global Outcomes(KDIGO)
(表一)。發生AKI危險因子有敗血症、燒燙傷、緊急手術、高齡、使用腎毒性藥物等，近年來AKI發生率有逐年上升的趨勢，分析原因可能與人口老化、腎毒性藥物使用增加等有關1。
表一 2012年KDIGO急性腎損傷分期定義1
參、易造成急性腎損傷藥物
腎臟是藥物主要排泄器官之一，用藥可能會造成腎臟損傷，不可因忌諱藥物副作用而不用藥物，應該是要了解藥物副作用而謹慎選擇用藥。若病人仍需使用到易造成AKI藥物，醫師、藥師對藥物劑量、用法等需審慎評估、追蹤腎功能變化，讓病人腎損傷的風險降至最低。高風險病人包括高齡、高血壓、糖尿病、蛋白尿、代謝症候群等，藥師更要多費心核對他們的處方。
易造成急性腎損傷藥物簡介
一、 非類固醇類抗發炎藥物(nonsteroidal anti-inflammatory
drugs, NSAIDs)10,11,12
前列腺素(prostaglandin, PG)有擴張腎絲球小血管作用，會讓腎絲球過濾率(glomerular
filtration rate, GFR)下降程度減到最少，但是NSAIDs會抑制PG生成，導致GFR下降而發生AKI。不同種類NSAIDs作用機轉是相同，但藥效、藥物動力學、副作用卻是不同。研究發現以Ibuprofen發生AKI風險稍高。造成急性腎損傷危險因子有病人循環系統差、心衰竭、低血壓、敗血症、體液減少等症狀、併用利尿劑、腎素-血管張力素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone
system, RAAS)抑制劑、calcineurin抑制劑等。服用NSAIDs發生AKI需立即停藥，以支持性治療為主。未來應避免使用相同藥物。研究報告單用NSAIDs發生AKI風險是3.2倍，併用利尿劑AKI風險是11.6倍，若NSAIDs同時併用利尿劑與RAAS抑制劑時AKI風險會明顯提高。
二、 顯影劑10,13
顯影劑會造成AKI與急性腎小管壞死(acute tubular necrosis, ATN)有關，AKI發生率約3.3~10.5%。病人危險因子如年齡>75歲、SCr男性≥1.3
mg/dL、女性≥1.0 mg/dL，低血壓、主動脈內有氣球幫浦、心衰竭、貧血、糖尿病、慢性腎功能不全等。有風險者建議改用替代影像學檢查、最低劑量顯影劑、用等滲透壓性或低滲透壓含碘顯影劑。
三、雙磷酸鹽類藥物(bisphosphonates)10
靜脈注射雙磷酸鹽曾被通報急性腎小管壞死(ATN)、腎小管間質損傷及局部節段性腎絲球硬化(FSGS)。危險因子如末期癌症、高劑量、輸注時間短、使用過雙磷酸鹽、併用NSAIDs等。若腎功能不全者建議延長輸注時間(需4~6小時)並降低劑量、每次給藥前檢查病人SCr，若報告異常須停藥待SCr恢復後再給藥、嚴重腎功能不全(肌酸酐廓清率Ccr≤30ml/min)併骨質疏鬆症，用藥要小心或避免使用。病人用藥後每隔3~6個月須檢驗是否有蛋白尿。
四、抗病毒藥物10
(一) adefovir和tenofovir：10
adefovir和tenofovir會造成腎小管細胞粒腺體DNA耗盡，對近端腎小管傷害，從類范康尼氏症候群(Fanconi-like
syndrome)到急性腎小管壞死(ATN)都曾被通報。危險因子如年齡、腎功能不全、肝硬化、嚴重HIV感染(CD4細胞數目低)、高劑量(adeforvir每日≥30mg)、體液不足、併用有腎毒性藥物。若發生AKI時馬上停藥。預防AKI給藥前先給生理食鹽水擴充體液容積或給予probenecid可以加速藥物排泄，以免藥物堆積在腎小管細胞。
(二) acyclovir：10,12
acyclovir常服藥24~48小時後在腎小管內形成結晶，AKI表徵常是無症狀SCr上升、寡尿性或非寡尿性。危險因子如腎功能不全、有效體液容積不足、藥物劑量高或輸注過快。預防AKI方法建議輸注時間需1~2小時、給藥前先給予點滴補充體液，以維持每小時100
~150mL尿量、若發生AKI應停藥或降低藥物劑量，並補充水分以加速藥物由體內排除。
五、抗生素藥物10,12
(一) aminoglycosides：10,12,14
約10% aminoglycosides在近曲小管被吸收，因氧化壓力(oxidative
stress)與發炎反應造成腎小管壞死和細胞凋零(apoptosis)影響腎絲球和血管的功能造成GFR惡化，AKI表徵是非寡尿性，不同種類aminoglycosides腎毒性程度不同。危險因子如病人因素有高齡、腎病、缺乏鈣鎂鉀等離子、體內容積不足、低血壓、肝功能異常、敗血症等或aminoglycosides因素如用藥超過三天、給藥間隔較短或持續靜脈輸注，aminoglyosides腎毒性依序gentamicin
> tobramycin > amikacin >
treptomycin(3)同時併用腎毒性藥物：如amphotericin
B、cisplatin、cyclosporin、vancomycin等。減少AKI發生方法有避免有效容積不足、避免併用腎毒性藥物、監測藥物有效濃度、腎功能監測、延長aminoglyosides給藥時間間距。
(二) amphotericin B：10.12
造成AKI原因與腎小管損傷和腎血管收縮有關。因腎小管細胞膜被藥物破壞產生孔洞，小分子與電解質通透性增加而造成腎臟損傷，其次藥物的溶解劑載體-脫氧膽酸(deoxycholate)對腎臟也會損傷。服藥後緻密斑(macula
densa)細胞通透性增加，氯離子進入細胞造成入球小動脈過度的收縮導致GFR下降。危險因子如慢性腎病、低血鈉、腎臟血液灌流不足、藥物劑量、治療時間長短、併用藥物如利尿劑、aminoglycoside、cisplatin、cyclosporin或顯影劑等，若發生AKI時要馬上停藥。預防AKI可補充生理食鹽水以減緩GFR下降、劑量調整、避免併用腎毒性藥物、高風險者建議使用脂質劑型amphotericin
B，降低發生低血鉀以及酸血症機率。
(三)β-lactams：10,12
造成AKI原因是使用腎毒性較強的藥物造成近端腎小管壞死，如cephaloridine、cephaloglycin、imipenem等或因病人有過敏性間質性腎炎，如外生性過敏主因是藥物導致與劑量無關、內生性過敏是與Tamm-Horsfall
protein、腎小管基底膜的醣蛋白(glycoprotein)有關。若因藥物造成應註記於病人病歷，避免之後開立相同藥物。若AKI確診要馬上停藥並給予類固醇治療以免發生嚴重的腎間質纖維化導致腎小管萎縮。停用併用藥物如NSAIDs、rifampin、allpurinol、利尿劑、indinavir等藥物。
(四) rifampin：10,12
造成AKI原因如急性腎小管壞死(ATN)、急性間質性腎炎(acute interstitial
nephritis，AIN)、輕鏈蛋白的蛋白尿(light chain proteinuria)、快速進行性腎絲球腎炎(rapidly
progressive glomerulonephritis)或體內有rifampin抗體導致血小板破損、溶血性貧血與腎小管上皮細胞受損。危險因子與rifampin給藥方法有關，如間歇性給藥或中斷給藥較會發生。若發生AKI必須停藥並給予支持性療法。
(五) vancomycin：10,12,15
造成AKI原因是因藥物的氧化壓力(oxidative stress)的AIN與因藥物會在近端腎小管細胞累積的ATN。危險因子如高齡、療程長、併用腎毒性藥物，劑量高、波谷濃度(trough
level)過高和腎功能不全。發現AKI須馬上停藥，大部分病人停藥後腎損傷會改善。密切監控藥物濃度保持AUC(0~24hr)或(24~48hr)小於650
mgxhr/L。vancomycin與piperacillin-tazobactam併用後腎臟毒性加成，AKI風險增加3.5倍(與單用vancomycin、vancomycin與cefepime或carbapenem併用、單用piperacillin-tazobactam為基礎比)，臨床上建議以腎毒性低teicoplanin取代vancomycin。
六、磷酸鈉瀉劑：10
每份口服磷酸鈉瀉劑(oral sodium phosphate, OSP)約有5.8
g磷是大於每日建議攝取量(1.0~1.5g)。服用OSP數分鐘後近曲小管對磷的再吸收會減少導致在遠曲小管的磷增加，在腎小管中的鈣和磷酸鹽會結合、沉澱，若有腹瀉、脫水時遠曲小管管腔內的鈣磷沉積會增加。AKI表現以急性腎小管壞死(ATN)和腎小管管腔內有結晶沉積、低度蛋白尿、SCr上升和因低血鈣造成抽筋與意識模糊。危險因子如高齡、女性、體重過輕、慢性腎臟病(GFR
<60 ml/min)、心衰竭、肝硬化、腎病症候群、腸子蠕動慢、重複使用OSP等。發生AKI以支持性治療、改善電解質異常及體液缺失為主，若嚴重時需緊急安排透析。
肆、如何避免藥物造成急性腎損傷風險
一、針對藥物造成AKI採取5R行動10
2013年國際腎臟病學會(International Society of
Nephrology, ISN)提出''0 by 25''
計畫，預計2025年全球因AKI死亡目標是0並提出5R概念框架。將已知學識設計成可依循、涵蓋全面面向基礎概念(制式、結構化)表格，可供醫藥專業人士後續推廣應用。
5R概念分別是Risk(風險評估)、Recognition(辨認)、Response(反應)、Renal
support(腎臟替代療法)、Rehabilitation(復健)。
(一)
Risk(風險評估)可分三部分考量，病人因素如年齡、體重、基因型等。疾病因素如病人本身腎臟功能狀況、是否有共病(糖尿病、高血壓等)、體液狀況、肝功能、敗血症、電解質。照顧過程如藥物治療濃度、給藥間隔、併用藥物、滴注速率等。
(二)
Recognition(辨認)是指病人接觸藥物必需至少有24小時並收集該期間的所有數據。至少符合下列一項如AKI、腎小球疾病、腎小管疾病或腎結石/結晶尿。例如tenofovir近端腎小管受損。
(三) Response(反應)是AKI和藥物關連性。考慮風險與效益決定停止或減少劑量等。如aminoglycosides更改頻次、改用毒性低藥物；監控vancomycin藥物濃度、波谷血中濃度(through
level)小於15ng/ml等。
(四) Renal
support(腎臟替代療法)如透析可快速去除體內藥物並降低對腎損害、恢復腎功能。例如使用vancomycin約0.7~1%需要透析。
(五) Rehabilitation(復健)，要重複評估以判定腎功能恢復情況，如aminoglycosides發生AKI
21天後，有51%病人腎功能恢復。
二、建立電子警示系統
依不同病房(加護、普通、門診)建制電子警訊，電子警訊位階可分為一般提醒與強制中斷以供醫師開立處方參考。
伍、藥師在防治急性腎損傷角色
藥師自2021年7月起加入全民健康保險末期腎臟病前期(Pre ESRD)病人照護與衛教計畫，參加資格需領有相關學會舉辦「慢性腎臟病藥事照護訓練班」證書。是建立一個以病人為中心的跨專業醫療團隊，針對腎臟病整體照護。藥師照護內容為了解病人實際用藥，藥師整合性評估並提供相關建議給醫師、依據病人服藥配合度，調整病人用藥習慣並執行正確用藥指導、用藥指導時可提供醫療與照護必要資訊給病人或照顧者。
陸、結論
藥師進行處方審核時，病人用藥中有AKI風險藥物，應先查閱病人相關資料如年齡、體重、基因型等及疾病因素如病人本身腎臟功能狀況、是否有共病(糖尿病、高血壓等)。經整體評估後，給予醫師如藥物濃度監測、劑量調整、給藥頻次、改用他藥等用藥建議。藥師可提供合宜服藥技巧給病人以提升服藥配合度，並在用藥指導時，給病人與照顧者必要醫療及照護資訊。
Ways to avoid
drug-induced acute kidney injury
Lin-Chu Chang
Department of Pharmacy, Zhongxing Branch,Taipei
City Hospital
Abstract
Most acute kidney injury (AKI) clinical
manifestations are mild or asymptomatic, and the
diagnosis of AKI is often found only by reducing
the patient's urine output or testing serum
creatinine (SCr). The incidence of AKI in
hospitalized patients is about 20%. it is not a
completely curable disease, The study found that
5 to 10 years after the occurrence of AKI, there
are still persistent organ lesions or related
organs. It often interacts with the heart, lungs
and liver, resulting in cardio-renal syndrome,
pulmonary-renal interaction, and hepatorenal
syndrome, so it should not be ignored. Drugs
that are likely to cause acute kidney injury
include non-steroidal anti-inflammatory, imaging
agents, bisphosphonates, antivirals,
antibiotics, and sodium phosphate laxatives. How
to avoid the risk of AKI caused by drugs, such
as taking 5R actions and establishing an
electronic warning system for AKI caused by
drugs. Medication may cause kidney damage, but
it should not be avoided because of the taboo
side effects of drugs. When the pharmacist
reviews the prescription, if the patient's
medication contains drugs that are likely to
cause AKI, they should further check the
patient's factors such as age, weight, genotype
and disease factors such as the patient's own
renal function status, whether there are
comorbidities (diabetes, hypertension, etc.),
After the overall assessment, physicians will be
given appropriate recommendations such as drug
concentration monitoring, dose adjustment,
administration frequency, and switching to other
drugs. In the role of pharmacists in the
prevention and treatment of AKI, in addition to
integrating prescriptions and recommendations,
pharmacists can provide patients with
appropriate medication skills to improve
medication compliance, and provide patients and
caregivers with necessary medical and nursing
information during medication guidance.
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