由不良反應個案探討三伏貼用藥注意事項

王芬郁¹、郭姮均¹、郭永德²、張怡潔²、陳立偉²

¹高雄長庚醫院中藥局、²林口長庚醫院中醫藥劑部

摘要

冬病夏治穴位貼敷法是中醫的特色療法，穴位敷貼法是中醫外治法的一種，最常見是三伏貼，利用節氣方式的一種治療方法，三伏天是依據古代曆法用農民曆節氣來推算，夏至後的第三個庚日為初伏第一天，每隔10天為一次，連續貼三次，對一些冬季易發的疾病如支氣管哮喘有很好預防效果，近年來關於三伏貼引起的不良反應屢見不鮮、常見皮膚紅腫起泡甚至潰瘍。本文藉此不良反應案例，來探討三伏貼中白芥子基源問題、是否炮製不完全、貼敷時間、製作過程等，提供正確使用方式，讓臨床上除了追求療效下還要兼顧到用藥安全。

關鍵字：穴位敷貼法、三伏貼、白芥子塗法、白芥子、黃芥子


壹、前言

《素問．瘧論》曰「若腠理疏鬆則汗孔多開」，說明在三伏天是一年中補陽的重要時機，當人體皮膚疏鬆，汗孔多開，全身經絡最為通暢，這時藥物貼在相應的腧穴，滲透皮膚達經絡，激發人體的陽氣提升正氣，協調臟腑功能，一種順應節氣行夏季補陽、冬病夏治的良好治療方法。清《張氏醫通》治療哮喘的白芥子塗法「夏月三伏中…方用白芥子淨末一兩，延胡索一兩，甘遂、細辛各半兩，共為細末…姜汁調塗…十日後塗一次。如此三次。病根去矣」。坊間「三伏貼」一般會製作成如硬幣大小藥餅，在夏天初伏日當天開始將藥餅貼在背部穴位刺激經絡透過經皮吸收、運行藥物達到祛邪散寒，調節臟腑陰陽平衡，改善哮喘症狀，對於不敢吃科學中藥粉或是排斥針灸患者提供另類的選擇¹。

貳、藥物不良反應案例

以南部某醫學中心三伏貼引起藥物不良反應案例報告探討：個案12歲女童長期有過敏性鼻炎、流鼻水，對中藥粉接受差，2020年7月25日貼三伏貼治療感冒過敏症狀，貼完後隔天出現嚴重水泡、紅腫痛等不良反應，回診後清潔皮膚塗上優碘、紫雲膏，用紗布覆蓋，傷口保持乾燥。根據《張氏醫通》所記載「白芥子散」，裡面採用的白芥子是用生的，容易對皮膚刺激大，易產生皮膚瘙癢、起泡和色素沉著，而中斷治療。貼敷後會出現皮膚過敏現象，輕者局部皮膚出現紫紅、瘙癢，重者出現水泡，甚至水泡破裂，漿液滲出，疼痛難忍。由於初伏、中伏、末伏所取穴位相同，若處理不當，將影響療程。因此，藉由此案例探討白芥子基源、炮製是否完全、三伏貼製作時間、敷貼時間等，分析其原因，提出臨床合理使用措施，對減少三伏貼引起皮膚過敏。

一、白芥子基源

綜合近年meta-analysis將三伏貼引起不良反應分析結果貼在皮膚後，發生紅疹，水泡甚至膿皰潰瘍等不良反應？原因是白芥子引赤發泡有關，白芥子成分有白芥子（Sinalbin），白芥子酶（Myrosin），芥子堿（Sinapine），脂肪油，蛋白質及粘液質等。白芥子遇水後生成白芥子油使角質層中細胞膜電位改變或蛋白質產生可逆結構變化，使局部毛細血管擴張、增加滲透性促進藥物吸收，達到治療效果，因會刺激皮膚產生水泡，由此證實白芥子是藥物不良發生主因²。根據《台灣中藥典》第三版記載白芥子基原：十字花科Cruciferae 植物白芥Sinapis alba L之乾燥成熟種子。而2015年《中國藥典》十字花科Cruciferae 植物白芥Sinapis alba L及芥Brassica juncea（L.）Czern.et Coss的乾燥成熟種子，前者白芥子，後者黃芥子。白芥子性狀種子近球形，直徑2-2.5mm。表面淡黃白色，光滑，顯微鏡下，可見細微的網紋，一端具圓形淡褐色的種臍。黃芥子形狀與白芥子相似但是比較小顆，直徑1-2mm，表面鮮黃色至黃棕色，少數為暗紅棕色。以種子粒飽滿，均勻，鮮黃色，無雜質者為佳³。有研究指出用白芥子對刺激較小，起泡慢、僅水泡紅斑，但用黃芥子刺激較強烈，起泡快，但容易造成中重度水腫甚至皮膚破爛⁴。

二、白芥子炮製

有研究提出發泡大小與改善哮喘患者肺功能有密切關係中強調發泡的重要性，文中生用刺激皮膚起泡，起泡越明顯療效就越好，但是相對的皮膚容易有紅斑、發泡、甚至皮膚破損增加患者感染可能性，影響後續治療意願。炒過後會破壞白芥子酶，對皮膚刺激相對減少，到底用生/熟需要多少比例才不會產生不良反應又可兼顧療效? 有文獻以白芥子(生：熟比例1：1或1：2)，檢驗血清中的免疫球蛋白，比較發現二者均可有效改善支氣管哮喘症狀，但是隨著生的比例增加，皮膚起泡反應越大，不良反應就越明顯⁵。

三、敷貼時間影響

到底個案是否因貼的時間過長引起，有研究比較過白芥子跟斑蝥刺激皮膚發泡所需時間，發現以白芥子組發泡幾乎都是貼2小時以內發生，而用斑蝥組貼2小時內卻未見發泡，且每次都是要2小時後才發泡常常造成皮膚上形成類似燙傷後透亮的水泡，才會選擇白芥子來起泡⁶。貼的時間長短會根據藥物成分、刺激程度及人體本身因素，醫師用臨床經驗去自行決定，短則半小時，長則20多個小時，貼的時間一般1-6 h，然而時間長短對改善哮喘症狀、發作次數、緩解症狀等療效並無影響⁷，但是對皮膚產生不良反應有很大關係，以次案例病患貼到天亮才拆除，貼的時間過長導致皮膚不良反應，建議不要超過2小時。

四、製作時間影響

市面上製作三伏貼藥餅時間也不盡相同，因白芥子粉一旦開始加水後隨著時間慢慢水解而效果減弱、各醫療院所會因人力考量及預約當天病患多寡，採用當日製作或是預先配置後冷藏，當天製作直接貼比較會產生紅腫、重度水泡跟水腫，預先配置後冷藏通常水解一段時間皮膚刺激反應較小。但是適逢三伏天旺季可能是前天或當天早上製作鮮品，對皮膚刺激過大才造成此不良反應。

另外製作時所用到薑汁需要加熱嗎？因為生品對皮膚刺激大，使用沸水抑制白芥子酶，使白芥子油含量降低，有研究發現將加熱跟沒加熱的生薑汁攪拌藥粉中製作成三伏貼，貼在皮膚上發現二個都具有改善有哮喘症狀，但是使用加熱過薑汁作的的相對皮膚刺激比較小⁸，該案例所用三伏貼是以生薑汁為輔型劑，每次使用薑汁都是維持室溫下製作，所以應跟薑汁溫度無關。

參、討論

根據查詢文獻分析確定是白芥子引起不良反應：以基源來看：多數使用三伏貼治療支氣管哮喘研究並未注意到藥物產地、來源與臨床療效的關係，此次是廠商提供已經磨好的白芥子粉末，故無法判別到底是白芥子還是黃芥子磨的粉末。以炮製方面來看：若藥局用白芥子藥材自製磨粉做成藥餅，以南部某醫學中心為例，進貨白芥子規格要求炒製，但是很難用肉眼或放大鏡(圖一)，入庫驗收時以高倍顯微鏡觀察，發現一斤白芥子中摻雜了生的跟炒的，生的可以清楚看到細微網紋，一端具一圓形淡褐色的種臍，炒製的有明顯破皮痕跡，另外嘗試栽種白芥子於盆栽中，發現一斤中並非所有是炒製，栽種一段時間有長出芥菜苗，也就是一斤中裡面混雜不同比例生的或是炒過，詢問藥商回答白芥子的炮製是對岸加工完成，若有炮製不完全，其實也不會知道，只能說產地說炒就當炒製，貨來台灣只做加工磨成粉，也不會知道是生的比較多，還是炒的或是炒製不完全導致裡面很多生的，所以造成皮膚不良反應發生。因臨床需求量大一般醫院診所大部分是用粉直接調製成藥餅，無法辨別，基於用藥安全考量採購時，先詢問廠商藥材基源是否正確、炮製是否完全，製作時可以將薑汁加熱來減少憾事發生。
 

圖一、市售白芥子藥材很難用肉眼或放大鏡看出，經過我們做了研究發現

①在盆栽中撒下30顆白芥子栽種一段時間
A. 發現部分有炒製過的不會發芽，生的有長出芥菜苗

②用高倍顯微鏡鏡檢觀察
B. 生品：可以看到種子表面光滑.可見網紋和種臍。
C. 炒製品：可以看到種子表面有破皮狀

肆、研究限制

檢索PubMed、中國知網( CNKI) 、萬方資料庫( Wanfang Database) 等文獻等臨床應用中也存在不少問題 (一)臨床使用多憑經驗，缺乏合理依據，淡化各項藥物的比例，組成都不盡相同。(二)鮮品跟預先配置對皮膚刺激有差異，若採用預先配置效期如何訂定。(三)受試者是否有做皮膚相容性人體測試評估。(四)經穴位給藥研究匱乏，缺少客觀數據支撐該穴位是否有效，還是只要貼皮膚任何部位就有效。(五)診斷和療效判定標準，貼敷時間、皮膚刺激程度的標準等都不一致，這些問題有待進一步規範才能確保用藥安全⁹。

另外文獻指出新開發凝膠劑型運用在大鼠皮膚上，優點有：基質與水溶性、脂溶性藥物相容性好，透氣好，對皮膚刺激小，無過敏性，可以反覆貼敷、不污染衣物及殘留等，但是目前尚未應用在人體皮膚上，期待新劑型可能帶來的益處與風險作深入分析¹⁰。

伍、結論

三伏貼對於哮喘在調節炎症細胞和炎症因數等方面具有良好的作用，可以降低患者的降低患者血清P 物質、IgE 含量，升高干擾素γ水準¹¹。分析不良反應原因(一)藥物因素：主要是基源、比例、劑量和本身因素，白芥子對於皮膚有很強刺激性，一般來說建議劑量不要超過40％。(二)病人本身因素：夏天毛孔張開，血管通透性增強，本案例是兒童皮膚嬌嫩，對藥物耐受性差。(三)其它因素：環境溫度、貼敷時間等因素，如果環境溫度高、貼敷時間太長也會發生¹²。目前臨床上認為三伏貼是一種發泡療法，發泡才能夠取得較好療效，有文獻結果顯示，在314例患者使用過後皮膚未發生任何反應，治療有效率仍然為83.7%，故不必過分追求皮膚過度起泡，仍可以達到臨床效果¹³。

總結門診衛教時讓病患瞭解不是皮膚反應越明顯，療效就越佳，貼的時間不是越長越好，小孩建議0.5-2小時、大人則2-4小時，拆除後皮膚以局部潮紅、有熱痛感、幾天後脫一層薄屑，為最佳效果。敷貼後可正常活動，但避免激烈運動、流汗及曬太陽，以防止脫落，如打球等，建議移除1-2小時後再進行沐浴等活動。若是嚴重刺痛、灼熱感或起水泡應立刻撕下，讓皮膚休息並立即回診。

Exploring the precautions of San-Fu-The from the case of adverse reactions

Fen Yu Wang¹, Heng Chun Kuo¹, Yung Te Kuo², Yi Chieh Chang², Li Wei Chen²

¹Department of Chinese Medicine, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital

²Department of Chinese Medicine, Linkou Chang Gung Memorial Hospital

Abstract

The acupoint sticking method for winter disease and summer treatment is a characteristic therapy of traditional Chinese medicine. Acupoint application is one of the external treatment methods of traditional Chinese medicine. The dog days are calculated according to the ancient calendar using the solar terms of the peasant calendar. The third Geng day after the summer solstice is the first day of San-Fu-Teh, and it is posted every 10 days for three consecutive times. San-Fu-Teh has a good preventive effect on some winter-prone diseases such as bronchial asthma. In recent years, adverse reactions caused by dog sticking have been common, common skin redness, swelling, blistering and even ulcers. This article takes this adverse reaction case to discuss the origin of white mustard seeds in San-Fu-Teh, whether the processing is incomplete, the time of application, the production process, etc., and to provide the correct way of use, so that in addition to the pursuit of curative effect, drug safety should also be taken into account in clinical practice.

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