移植病人COVID藥物治療的臨床考量

李俊緯¹、鍾靜宜¹、蔡慈貞^1,2、江俐慧¹

¹林口長庚紀念醫院臨床藥學科

²新生醫護管理專科學校長期照護科

摘要

嚴重特殊傳染性肺炎(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2，又稱coronavirus disease 2019，COVID-19)於全球各地造成大流行，而器官移植病人為了預防排斥反應，術後常使用免疫抑制劑 (immunosuppressive agents)，但也同時會造成免疫功能低下，增加COVID-19與其他感染的風險。COVID-19的口服抗病毒藥物與免疫抑制劑有明顯的藥物交互作用。因此，本文將從免疫抑制劑的選擇、感染的控制、COVID治療藥物的選擇、藥物調整及臨床上的考量點切入，最後再分析移植病人感染COVID-19的特徵及與相異之處。使醫療人員在臨床上對此類病人保持警覺，適當而及時的選擇並調整藥物劑量，便有機會將治療結果引導至好的方向。

關鍵字： 器官移植、免疫抑制劑、SARS-CoV-2、COVID-19、solid organ transplantation、immunosuppressive agent

壹、 前言

2020年嚴重特殊傳染性肺炎(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2，又稱coronavirus disease 2019，COVID-19)於全球各地造成大流行，僅僅一年奪去193萬人性命¹。人類為了對抗疫情，在這段時間開發了疫苗及治療藥物，希望藉此克服疫情。截至目前為止，COVID-19的治療以類固醇或抗病毒藥物為主，抗病毒藥物治療有nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovid^®)、remdesivir及molnupiravir等藥物。部分藥物與器官移植病人使用的藥品，如免疫抑制劑等等，有明顯的藥物交互作用。考量器官移植病人必須長期使用藥物控制免疫反應，無法停止藥物治療。因此，器官移植病人染疫後，COVID治療藥物的選擇與現有藥物調整即成為重要的議題。

貳、 器官移植的藥物治療

病人接受異體器官移植後，為了避免移植手術後出現排斥反應，導致新的器官無法維持正常功能，常會使用免疫抑制劑 (immunosuppressive agents)。在使用免疫抑制劑抑制排斥反應的同時，常會使用抗生素及抗病毒等藥物，減少感染事件甚至癌症發生。

一、 免疫抑制劑

理想的免疫抑制劑特性為具有強力的免疫抑制效果、專一性的抑制免疫反應、副作用低、作用時間長、使用方式簡單與價格便宜。現實中，這些要素難以實現。目前尚未出現專一於器官排斥反應的免疫路徑或標靶分子，因此，使用免疫抑制劑時會同時抑制正常免疫反應，伺機性感染及癌症的發生風險便隨之增加。依照使用時機分為誘導期(induction phase)及維持期(maintenance phase)。

(一) 誘導期(induction phase)

在移植手術前或進行手術時給予的免疫療法，可以有效的減少急性排斥及後續的慢性排斥反應，亦可以延後使用鈣調神經磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor, CNI)的時機。以下為誘導期常用的藥品介紹：

1. 高劑量注射皮質類固醇 (high-dose IV corticosteroids)：皮質類固醇具有多重抗發炎機轉，它會藉由抑制淋巴細胞活化和促進淋巴細胞凋亡來調節適應性免疫(adaptive immunity)。 在高劑量下，皮質類固醇還會進一步抑制B細胞和T細胞的產生²。常用針劑藥物為methylprednisolone。

2. 淋巴細胞消除抗體(lymphocyte depleting antibody)：藉由清除淋巴細胞達到抑制免疫反應的效果，代表藥物有anti-thymocyte globulin(ATG)，使用劑量為1~2 mg/kg，建議與methylprednisolone合併使用在已預測會產生強烈排斥反應的病人身上。另一項新藥alemtuzumab雖有國外使用經驗，但目前在國內外均未取得相關許可適應症。

3. Interleukin-2 receptor antagonist：此藥物會直接抑制T細胞上interleukin-2受體的CD25抗原，防止受體與interleukin-2結合。代表藥物有basiliximab、daclizumab。若病人因低血壓(收縮壓小於90mmHg)、白血球數量減少(小於2000/μl)或血小板數量減少(小於75,000/μl)等因素不適合使用ATG，則可以考慮使用basiliximab。使用劑量為手術前兩小時(day 0)及手術完四天後(day 4)給予20mg。

(二) 維持期(maintenance phase)

此時期的目標為防止急性排斥反應和移植器官功能惡化，並同時延長病人和移植器官的存活時間。合併使用鈣調神經磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor, CNI)、抗細胞代謝劑(antimetabolite)及皮質類固醇的三合一療法為現今的主流藥物組合。

以下為維持期常用的藥品介紹：

1. 皮質類固醇：在此時期會逐漸將methylprednisolone減量，並以轉換成口服藥物使用為目標。常用口服藥物為prednisone與prednisolone。兩者使用劑量為1~1.5 mg/kg/day，每日劑量上限為80~100mg。

2. 鈣調神經磷酸酶抑制劑：此類藥物選擇性的抑制鈣調神經磷酸酶，抑制特定基因轉譯細胞激素，使T細胞與B細胞的活化路徑受阻。代表藥物有cyclosporine、tacrolimus(FK506)。建議在術後穩定期以藥物血中濃度監測方式調整CNI藥物劑量。近來有許多研究指出在tacrolimus治療下，發生急性排斥的機率比cyclosporine少，但有較高機率發生移植術後新發糖尿病(new-onset diabetes after transplantation, NODAT)。³

3. 抗細胞代謝劑(antimetabolite)：藉由抑制核酸合成，抑制T細胞與B細胞的增殖。代表藥物有mycophenolate mofetil(MMF)、mycophenolate sodium或azathioprine。相較於azathioprine， MMF的預防排斥效果佳，且副作用較小，已成為主流藥物之一。起始劑量為500~1000mg BID。但要注意MMF具有致畸胎性，需避免開立給有懷孕計畫的女性病人。

4. 哺乳類rapamycin標靶抑制劑(mammalian target of rapamycin kinase inhibitors, mTOR inhibitor)：與細胞質內FK蛋白結合後調節mTOR的活性，接著抑制IL-2訊息傳導路徑，使細胞周期停滯在G1-S期，抑制T細胞與B細胞的增殖。

代表藥物有everolimus、sirolimus。通常此類藥品不會使用在第一線，而是保留給無法耐受CNI副作用的病人，以及術後新診斷癌症的病人使用。

5. 共同調節阻斷劑(costimulatory blockade agents)：此藥的機轉為選擇性阻斷抗原呈現細胞(antigen presenting cells, APC)上的CD80與CD86受體，及抑制APC活化T細胞上的CD28受體阻斷細胞激素路徑，抑制T細胞活化。常用在腎臟、肺臟及心臟移植。代表藥物為belatacept。使用時機同樣是保留給無法耐受CNI副作用的病人，以及術後新診斷癌症的病人使用。使用劑量為術前IV給予10mg/kg，術後第5、14、28、56、84天IV給予10mg/kg，之後持續每4周IV給予5mg/kg。

二、 感染控制

器官移植手術的失敗原因，除了發生排斥反應之外，另一個最常被提起的原因就是感染。除了常見的致病病原體，伺機性病原體感染也常常出現在接受移植手術的病人身上。另外，在治療感染時，也要考慮捐贈器官附帶可能或確定的感染源(donor-derived infections)。

以下是病人接受移植手術後，各時期常見的感染類型：

(一) 手術後第一個月

此時期常見的感染有兩大類：由捐贈器官附帶的感染及手術與住院期間醫療行為造成的感染。捐贈器官附帶的感染有可能是由病毒、細菌、真菌造成，如B肝病毒、C肝病毒、結核分枝桿菌、腦膜炎雙球菌、梅毒螺旋體、真菌感染，甚至寄生蟲都可能發生。而手術與住院期間容易發生醫療照顧相關感染，多由抗藥性細菌引起，如抗藥性金黃色葡萄球菌、萬古黴素抗藥性腸球菌、綠膿桿菌等等。

(二) 手術後第一到第六個月

此期間正值調整免疫抑制劑用量的時間，在尚未調整到適合的劑量前，伺機性感染就有可能在免疫力被過度抑制時出現，如人類肺囊蟲、巨細胞病毒、人類疱疹病毒、麴菌、隱球菌、努卡氏菌等。因此此時的策略是以預防性用藥為主。

(三) 手術後第六個月以後

此時免疫抑制劑的劑量調整已趨穩定，幾乎是以有效的最低劑量進行抗排斥治療。因此造成感染的原因與一般人無異，以社區型肺炎為主。其他常見的病原體還有金黃色葡萄球菌、黴漿菌、退伍軍人菌等等，而COVID-19在近兩年也是備受重視的感染病症之一，COVID-19的藥物治療要如何對接受器官移植手術的病人進行調整，將在此文闡述。

參、 COVID-19抗病毒藥物的藥物動力學特性與臨床使用

於COVID-19流行期間，各種關於治療COVID-19感染的研究不斷的在進行中。目前被核准用來治療COVID的藥物有下列幾種：抗病毒藥物、免疫調節劑、單株抗體等，其藥物動力學與臨床使用如下所述：

一、 Paxlovid

為nirmatrelvir與ritonavir組成的藥物組合，用於治療COVID-19感染中，併有相關症狀且具有危險因子的病人。對Omicron及其他變異株同樣有效⁴，為非住院治療藥物首選。治療劑量為一天兩次，每次需要兩顆150mg nirmatrelvir錠劑加上一顆100mg ritonavir錠劑，持續治療5天。特色是美國已核准用於治療孕婦的COVID-19感染⁵。但在藥物動力學上，ritonavir會藉由抑制肝臟CYP3A4酵素的活性，提升nirmatrelvir的治療效果，但也因此與許多藥品有交互作用，其中包含了許多器官移植使用的抗排斥藥物，需要特別注意此類病人的藥物交互作用。另一方面nirmatrelvir由腎臟排除，因此eGFR小於60ml/min/1.73m²的病人需要將劑量調整降為150mg nirmatrelvir 1PC加上100mg ritonavir 1PC，而eGFR小於30 ml/min/1.73m²的病人則不建議使用此藥品。

二、 Remdesivir

同樣用於治療COVID-19感染，併有相關症狀且具有危險因子的病人。雖然可降低住院病人的插管率(8% vs. 15%, 95% CI: 0.38~0.75)及28天內用氧天數(15.9 vs. 21.4, p=0.006)，但住院死亡率(18.7% vs. 22.6%, 95% CI: 0.67~1.03)與60天內死亡率(24.8% vs. 28.2%, 95% CI: 0.72~1.07)無顯著差異6，因此建議用於尚未插管的病人。使用方法為：具重症風險因子且未使用氧氣者，第一天200mg，再以100mg治療兩天；須使用吸氧治療者，第一天200mg，再以100mg治療四天。

三、 單株抗體

單株抗體建議用於COVID-19輕中症感染者中，無法使用其他治療藥物，且有可能演變成重症的病人，目前美國FDA核准緊急使用授權使用的品項為tixagevimab + cilgavimab (Evusheld^®)。此單株抗體對Omicron及其他變異株同樣有效⁴。Evusheld在我國已核准用於特定條件下之病患作為暴露前預防：條件為具有一年內接受移植、CAR-T治療、B細胞清除治療紀錄，或為血液腫瘤、先天免疫不全、HIV之病患。另外Evusheld也核可用於具重症風險因子且未使用氧氣患者的治療。使用劑量皆為300mg tixagevimab + 300mg cilgavimab單次肌肉注射⁷。

四、Molnupiravir

molnupiravir於體內代謝成胞苷核苷類似物NHC進入細胞內，於細胞內形成活性物質核糖核苷三磷酸(NHC-TP)，抑制病毒的RNA複製作用。最後NHC-TP會經由內源性嘧啶代謝途徑由尿液排出體外。與其他藥物的交互作用較少，也不受腎功能影響。但因有致畸胎的可能性，須避免用於孕婦、產後6週內及有懷孕計畫的女性病人。需停藥4天後才可以開始哺乳。此藥也因潛在的骨骼及軟骨毒性，尚未核准用於治療18歲以下的病人。使用劑量為每12小時口服800mg，持續使用5天。

五、免疫調節劑

常見的有類固醇、tocilizumab與baricitinib，類固醇也常用於器官移植手術的免疫抑制，常用劑量為每天口服或IV給予dexamethasone 6mg QD持續10天。而tocilizumab與baricitinib常用於COVID-19住院病人於入院後96小時內，或轉加護病房照護後24-48小時內投藥。此類病人需在上述情況發生的48小時內給予單次tocilizumab 8mg/kg IV，最大劑量為800 mg，或開始口服baricitinib 4mg QD 14天的療程。

肆、COVID-19治療病人的免疫抑制劑考量

器官移植病人感染COVID-19時，處理原則與一般病人相似。但此類病人因使用免疫抑制劑，病情容易因免疫力不全而遭受感染，晚一步治療會使病情快速惡化。因此，必須特別留意COVID-19及伺機感染的問題。一出現COVID-19感染徵兆時，必須比一般病人搶先進行治療。在使用治療COVID-19的藥物的同時，必須考慮與免疫抑制劑間的交互作用，以及是否需要調整兩者的劑量，或更換成其他適合的藥物。

一、 抗代謝藥物

根據MMF的肝代謝特性，與Paxlovid有交互作用，但Liverpool資料顯示交互作用不強，建議於治療COVID-19的期間不需調整劑量。而Lexicomp提到曾經有baricitinib使用在已用免疫抑制劑治療類風濕性關節炎病人的紀錄，但是加成的免疫抑制效果使得病人發生嚴重的感染，因此不建議併用。此外azathioprine與tocilizumab、baricitinib具有交互作用，會增加血液學的毒性。

二、 鈣調神經磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor, CNI)

此類藥物的機轉與interleukin (IL) 6、IL-1等細胞激素有關，對於COVID-19重症病人的免疫調解有幫助，因此不需停用。但cyclosporine、tacrolimus不建議與Paxlovid及baricitinib併用。又因Paxlovid預防病人住院率及死亡率優於molnupiravir，如可密切追蹤抗排斥藥物血中濃度，仍建議選用Paxlovid，若否，則以remdesivir三天療程或molnupiravir替代。若需使用Paxlovid，cyclosporine需要減量及密切的監測，劑量降至原先的20%，並改為每日一次給藥。並於第6-7天時監測cyclosporine血中濃度，再依血中濃度進行調整，每2~4天抽血追蹤，持續監測兩週。Paxlovid與tacrolimus併用時，tacrolimus建議停藥期間為Paxlovid治療期間及治療完成後2-3天，並於第6-7天時監測tacrolimus血中濃度，評估是否需要給予一次性tacrolimus作為劑量調整，接下來每2~4天抽血追蹤，持續監測兩週⁸。

三、 哺乳類rapamycin標靶抑制劑(mammalian target of rapamycin kinase inhibitors, mTOR inhibitor)
everolimus、sirolimus與Paxlovid併用會造成藥物濃度急速上升，因此需要避免同時服用。若Paxlovid療程結束後，需要相隔三天才能再次服用此類藥品⁵。若遇到需要併用的情形，建議密切追蹤藥物血中濃度。

四、 Costimulatory blockade agents

belatacept的相關交互作用資料尚未完備，但須注意belatacept與tocilizumab、baricitinib併用時，可能會加重血液學毒性。

伍、 COVID-19抗病毒藥物與抗排斥藥物資料庫交互作用檢索：如表一、表二所示

表一 Drug interaction checker from the University of Liverpool交互作用查詢結果(2023.1查詢)

表二 Lexicomp^®交互作用查詢結果(2023.1查詢)

陸、 國外相關報告

Mohammed A. Raja等人於2020.11發表的系統文獻回顧提到COVID-19病人中，器官移植族群具有下列特色⁹：器官移植族群具有較高的住院率(81%, 95% CI 75.2%-86.7%, REM, I2=91.4%)及ICU治療需求(29.3%, 95% CI 22.6%-36.1%, REM, I²=89.2%)，最常見的症狀是發燒(70.2%, 95% CI 61.0%-79.5%, REM, P<0.01)，但同時表示會有接近30%的病人不會有發燒症狀。免疫抑制藥物治療方面，抗代謝藥物有76.2%的案例被調降或暫停給藥(95% CI 68.4%-84.1%, REM, I²=91.9%)，但調整CNI藥物的案例較少(38.7%, 95% CI 29.0%-48.4%, REM, I²=93.0%)，而類固醇的劑量幾乎不會調整(1.7%, 95% CI 0.1%-3.5%, FEM, I²=0.0%)。最後他也提到COVID-19案例中，器官移植族群的總死亡率(all-cause mortality)約為18.6% (95% CI,14.8%-22.3%, REM, I²=72.4%)，卻與一般族群的總死亡率相當接近(20.6%¹⁰)。

柒、 標準流程參考：(摘自行政院衛生福利部疾病管制署新型冠狀病毒感染臨床處置指引第二十二版)

病人確診後，依照CDC公布之指引7確認病人臨床表現之嚴重度，中重度以上收治住院治療，需吸氧氣治療、高流量氧氣、或非侵入性呼吸器(noninvasive mechanical ventilation, NIV)者，建議使用dexamethasone、remdesivir，加上baricitinib或tocilizumab治療。若是已經插管，甚至是使用葉克膜(extra-corporeal membrane oxygenation, ECMO)的病人，則不建議使用remdesivir，僅使用dexamethasone加上baricitinib或tocilizumab治療。⁷

若為輕症病人，確認是否符合居家口服抗病毒藥物治療適應症後，經醫師或藥師評估與病人現狀用藥有交互作用者，或嚴重肝腎功能不全者 (如Child-Pugh C或eGFR<30 ml/min/1.73 m²)，給予molnupiravir居家口服治療。其餘具有重症風險因子或具孕婦身分之病人，給予Paxlovid居家口服治療。若在可取得Evusheld的狀況下，可給予輕症且有重症風險因子的病人一次性劑量治療。若為輕症且無重症風險因子之病人，由醫事人員衛教注意事項後，至隔離處所休養即可，不需發藥。

捌、 結論

儘管器官移植病人因使用免疫抑制劑，使得免疫力較一般人低下，容易受到不同類型的伺機型病原體感染。從COVID-19的文獻看來，此類族群雖然有著較高的住院率，總死亡率沒有比一般族群來的高。因此，在臨床上對此類病患保持警覺，適當而及時的選擇並調整藥物劑量，便有機會將治療結果引導至好的方向。

COVID-19 Therapy Modifies in Patients of Solid Organ Transplantation

Chun-Wei Li¹, Jing-Yi Jung¹, Tzu-Cheng Tsai^1,2, Li-Huei Chiang¹

¹Department of Clinical Pharmacy Service, Linkou Chang Gung Memorial Hospital

²Department of Long-Term Care, Hsin Sheng College of Medical Care and Management

Abstract

The worldwide pandemic of coronavirus disease 2019 (COVID-19, as known as severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2) is still spreading in 2022, and there are some populations encounter difficult problems in COVID-19 therapy. Solid organ transplant recipients are risky and vulnerable because they’re receiving immunosuppressive therapy to avoid rejection. The interactions between immunosuppressive agents and the COVID-19 therapies have been established. Thus, choosing of therapy combination, infection control, dosage adjustment and clinical concerns will be important issues here. We hope that will provide medical participators some concepts to make timely decisions in treating solid organ transplant recipients with COVID-19 infection, so the quality of treatment will be improved.

參考資料：

1. World Health Organization. WHO COVID-19 Dashboard. Internet. World Health Organization,. Jul 14, 2022. Accessed Jul 14, 2022. https://covid19.who.int/
2. Cain DW, Cidlowski JA. Immune regulation by glucocorticoids. Nat Rev Immunol. Apr 2017;17(4):233-247. doi:10.1038/nri.2017.1
3. Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, et al. Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation. N Engl J Med. Dec 20 2007;357(25):2562-75. doi:10.1056/NEJMoa067411
4. Takashita E, Yamayoshi S, Simon V, et al. Efficacy of Antibodies and Antiviral Drugs against Omicron BA.2.12.1, BA.4, and BA.5 Subvariants. N Engl J Med. Aug 4 2022;387(5):468-470. doi:10.1056/NEJMc2207519
5. Pfizer Labs. Fact sheet for healthcare providers: Emergency Use Authorization for PAXLOVID(TM). US Food & Drug Administration (FDA). Updated 26 August 2022. Accessed 30 August, 2022. https://www.fda.gov/media/155050/download
6. Ali K, Azher T, Baqi M, et al. Remdesivir for the treatment of patients in hospital with COVID-19 in Canada: a randomized controlled trial. CMAJ. Feb 22 2022;194(7):E242-E251. doi:10.1503/cmaj.211698
7. 行政院衛生福利部疾病管制署：新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染臨床處置指引第二十二版 (疾病管制署) (2022).
8. Lange NW, Salerno DM, Jennings DL, et al. Nirmatrelvir/ritonavir use: Managing clinically significant drug-drug interactions with transplant immunosuppressants. Am J Transplant. Jul 2022;22(7):1925-1926. doi:10.1111/ajt.16955
9. Raja MA, Mendoza MA, Villavicencio A, et al. COVID-19 in solid organ transplant recipients: A systematic review and meta-analysis of current literature. Transplant Rev (Orlando). Jan 2021;35(1):100588. doi:10.1016/j.trre.2020.100588
10. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. Apr 30 2020;382(18):1708-1720. doi:10.1056/NEJMoa2002032

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