微生物與精神疾病藥物之相關性
劉金茹、余政穎、鐘堂嘉
高雄醫學大學附設中和紀念醫院藥學部
摘要
微生物已被證實可以調節宿主多種層面的健康和改善疾病狀態，並逐漸被認同是可以作為藥物發揮療效的媒介。然而研究藥物、微生物和宿主之間複雜且多面向的關係是一種極大的挑戰，尤其是支持這些相互作用的生理機制通常是尚未明朗。本文主要著重於討論微生物與精神疾病藥物之相關性，後續期許利用此領域的知識發展以微生物為基礎的新穎治療策略，以達到更好的治療效果。
關鍵字： microbiome、微生物、精神疾病藥物、antipsychotic、psychotropic
壹、 前言
藥物科學中新的學科如藥物基因體學和藥物代謝學接連產生，兩者主要各別專注在研究宿主的基因與代謝是如何影響藥物以產生的療效。然而，近年來微生物
(microbime)的研究發展著重強調與宿主關聯性，及微生物如何調節人體的生理功能，進而凸顯了最新穎的藥理學科－藥物微生物學1。本文旨在探討微生物在精神疾病的藥物治療時的角色，對於宿主的生理和疾病治療效果的影響以及藥物在宿主的治療效果是如何與腸道微生物息息相關。
貳、 微生物 (microbiome)
微生物廣為流傳的角色在於可調節與人類合生(holobiont)的健康與幸福，因而在治療學上提供令人驚艷的效果。但就目前人們的了解對於宿主、微生物、與環境之間複雜的交互作用仍是處於初期摸索階段。雖然有些文獻已報導在調節微生物動態平衡上，環境(如營養與藥物)在宿主基因學方面是最重要的影響因子，尤其是近年來臨床治療和生物族群的相關研究指出：微生物的組成會因為治療的藥物而改變，但微生物同時也會影響藥物的生體可用率。藥物動力學的改變也有可能是因為微生物進行生物轉換作用(biotransformation)(活化、再活化、去活化)，此理論已被科學家確認超過80年了，因此有超過60個藥物是以此為理論基礎進行藥物修飾。像是利用微生物來活化的前驅物，如protonsil、sulfasalazine、lovastatin；藥物設計為利用微生物再活化的抗癌藥irinotecan；微生物去活化的藥物例子就是心臟科用藥digoxin。微生物也可以藉由代謝物的產生去競爭宿主酶的活化位(active
site)造成藥物的結構改變而間接地改變其藥物動力學，例如細菌的p-cresol和止痛藥acetaminophen競爭、亦或改變
cytochrome
P450負責藥物活性的肝細胞色素酶的表現。最後，舉例有治療效果的藥物如抗糖尿病藥物metformin被報導可以直接地影響腸道微生物菌叢和其代謝、進而改變宿主的代謝1。
參、 腦腸軸 (brain-gut axis)
腦腸軸比較偏向指腦部和腸道之間的關係，且已知其在腸-微生物之間作為重要調節角色，並強烈的被認為是一種雙向關係，即使有文獻已精確定義其為一多重面向的關係，科學家仍持續研究此傳遞網的真正複雜程度。腦腸軸逐漸被認為在身體平衡扮演重要的角色，其次才是健康和疾病狀態。從某個意義上來看，這種廣大的通信網絡的每個組件都具有多向的調節和操控其他系統的功能。腦部和腸道之間的通信關係是藉由複雜的網絡如中樞神經系統(central
nervous system, CNS)、自律神經系統(autonomic nervous
system, ANS)、腸神經系統 (enteric nervous system, ENS)、下視丘-腦下垂體-腎上腺軸
(hypothalamic–pituitary–adrenal, HPA
axis)、內分泌和免疫系統來維持2。本質上來說，腦腸軸提供一網絡讓腦部發出的訊號去影響腸道運動、感覺和分泌功能、且同時允許腸-微生物軸的訊號與代謝物影響大腦的發育、生理、功能和行為，並且表現出明顯的目標作為藥物治療學的介入途徑2。
肆、 抗精神症狀藥物(antipsychotic)和精神科(psychotropic)相關藥物1
腸道和腦部的關連性已經被完善的建立，甚至腸道也被認為是第二個腦部。然而，微生物的研究已被揭露此兩個器官糾結程度比以前想像的更高。腸道微生物為人所知是調節腦部發展、改善其所連結到的精神疾患(如焦慮焦慮症，精神分裂症，躁鬱症和抑鬱症)，甚至經常使用於治療這些症狀的藥物也被發現和微生物有相互作用的關係2
(圖一)。但控制這種相互作用的機制仍有待充分研究闡明，尤其當針對宿主的篩選藥物抑制腸道細菌生長的能力時，抗精神病藥物被認為有明顯過高的情形，研究表明非典型抗精神病藥（atypical antipsychotics, AAPs）的使用會引起腸道微生物生態進而改變腸道微生物的組成。有趣的是也有一相反的存在研究，因抗生素引起的腸道菌群失調(dysbiosis)已被證實與精神疾患相關，例如焦慮症和抑鬱症。
圖一 腸道微生物作為腦腸軸的中心調節器與潛在藥物的交互作用2。
抗精神藥物直接作用在腸道影響微生物組成，刺激腸道菌群失調和造成宿主的代謝物紊亂。除此之外，益生元(prebiotics)和益生菌(probiotics)和抗生素這些可以針對腸道微生物群的改變進而影響宿主的心理狀態。
胰島素抵抗作用於與胰島素有關的器官、下視丘－肝迴路及下丘腦食物攝取中心的失調，導致能量攝入增加和肥胖，肥胖會增加游離脂肪酸和炎症標誌物的濃度，進而降低胰島素敏感性，這是造成代謝副作用(包括體重增加、心臟代謝紊亂、和代謝症候群)的主因。有研究提出假設一些AAPs非典型抗精神病藥與代謝相關的副作用的發生是因為藥物作用在微生物的關係。可以發現使用risperidone的孩童，其益生菌主要的菌株Collinsella
aerofaciens (柯林氏菌)增加，但體重沒有增加。Akkermansia,
Bacteroides spp.及Eubacterium halli這些益生菌菌株有助於抗發炎特性，改善與預防腸道壁功能障礙保護以及脂肪形成3。在AAPs治療組發現Akkermansia
muciniphila減少，另外有一研究探討無菌(germ-free, GF)小鼠表現出腸道菌種會造成體重增加原因是對於使用olanzapine藥物治療的反應；同樣地，olanzapine的代謝副作用也被報導在部分雌性大鼠因同時使用抗生素會有抵銷的作用。綜合以上，可以得知這些研究都顯示AAPs可以通過其對腸道菌群的影響深刻地影響宿主的新陳代謝。相同的研究也指出，olanzapine的治療會讓一些代謝功能障礙的指標增高，包含脂肪細胞中巨噬細胞的浸潤、血漿游離脂肪酸數量增加、以及改變脂肪生成酶的表現，最近有研究表明半乳寡糖益生菌的投與可以減輕了olanzapine藥物誘導的體重增加副作用。所以第二代抗精神病用藥合併使用益生元(Prebiotic)穩定治療可能對空腹葡萄糖、
糖化的宿主代謝調節血紅蛋白、血脂異常和過度肥胖高血壓有幫助4。此外，研究指出meformin可以調節微生物群，推測與腦腸軸的調節有關，對於抗精神病用藥引起的代謝異常是一種有效的改善的輔助劑，仍有待後續研究5。
已知與微生物群有相互作用的精神藥物不僅限於屬於AAPs類的藥物，而且可以引發多種微生物的反應1。有一研究闡述了憂鬱症藥物fluoxetine可引起菌種組成微小變化、而其他精神藥物如鋰、
aripiprazole和valproic acid (VPA)的作用更強。有趣的是，短鏈脂肪酸
(short-chain fatty acids, SCFA)的濃度會根據藥物治療的不同而異，而此變化可以映射到已知為SCFA生產者的細菌類群(例如，Bacteroidetes
或 Clostridium
物種)，但目前為止，這些藥物對微生物群的影響機制尚不清楚。有人提出，選擇性血清素再吸收抑制劑(selective
serotonin reuptake inhibitors, SSRI)憂鬱藥如fluoxetine
和escitalopram可因其排除幫浦抑制劑 (efflux pump inhibitors,
EPIs)的作用的而達到抗菌效果；相反地，某些微生物聯盟能夠降解fluoxetine。VPA提供了另一個有趣的藥物與微生物群相互作用的例子，此藥是拿來用於治療癲癇發作和情緒波動，已被證明會增加母親在懷孕期間服用產生兒童自閉症的風險，這一發現導致了臨床相關的動物VPA誘發自閉症大鼠模式的發展，由此對懷孕的大鼠施用VPA會產生具有自閉症樣基因表型的後代，重要的是這些後代也表現出腸道菌群失調，其腸道菌群的變化與人類自閉症患者中觀察到的非常相似，但這種微生物改變是否會引起疾病仍尚待證實。
對於微生物在調節宿主行為中的角色更深入的了解會因其修飾而提供了新穎的方法，例如已發現益生元(prebiotics)和益生菌(probiotics)均可以減輕人的抑鬱和焦慮。然而，關於腸道菌群如何調節治療精神疾病的藥物，仍有許多方面需要研究。儘管有令人信服的證據表明微生物群會涉及某些精神藥物的代謝副作用，但仍需要進一步研究這些藥物與微生物群相互作用的分子基礎原理。此外，微生物群是否也可以促進這些藥物的治療效果仍然是一個需要解答的問題。
伍、 結論
此研究成功的凸顯從微生物著眼的前瞻性考量藥物療效之重要性。藥物和微生物菌株的改變之間的關聯性漸漸在科學家的研究報告中出現，然而直接的因果關係證據通常是不足的、且就目前所了解的作用機制還是在非常初期的階段，但可以得知的是微生物扮演影響腦腸軸的重要媒介，進而發揮與藥物交互作用。後續希望經由持續研究這類複雜的交互作用關係，期以開發益於疾病治療的新興而有效治療策略。
The Relevance of Gun Microbiome
and Psychotropic Medications
Jing-Ru Liou, Cheng-Ying Yu, Tang-Chia Chung
Department of Pharmacy, Kaohsiung Medical
University Hospital,
Kaohsiung Medical University, Kaohsiung, Taiwan
Abstract
Gut microbime has been confirmed microbiome can
mediate the multiple levels of host health and
improve disease state, as well as gradually
earned recognition for being the mediator of
kicking in drug efficacy. However, to
investigate complex and various relationship of
the drug, microbiome and host is a big
challenge, especially the mechanism of supported
these interaction is usually unclear. This study
will focus on the discussion of the relevance of
gut microbiome and antipsychotic medications.
Using this academy in this development field to
further apply this microbiome-based novel
treatment strategy to achieve a better
therapeutic effect.
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