淺談土壤絲菌屬(Nocardia)的抗生素治療
許哲維
臺北市立聯合醫院林中昆院區藥劑科
摘要
土壤絲菌屬細菌為一個具耐酸性特徵的格蘭氏陽性桿菌，通常為免疫不全的病人所感染。臨床表徵容易和結核病混淆，且細菌培養不易，使得感染不容易被控制，通常需要長時間的抗生素療程。因為台灣治療經驗非常少見，故本文透過文獻回顧，簡述三種最常使用的抗生素用法，提供藥師對土壤絲菌感染有一初步的認識。
關鍵字：
土壤絲菌病、Nocardiosis、TMP-SMZ、Linezolid、Amikacin
壹、 緒論
土壤絲菌病(Nocardiosis)屬於土壤絲菌屬(Nocardia)細菌，屬於好氧放射菌，為格蘭氏陽性桿菌，通常存在於土壤、腐敗物或水中。在其多達85種的菌種中，約有25種會感染人類，其中星狀土壤絲菌(N.
asteroides)是最常見的人類致病菌。感染途徑有吸入或接觸，透過表皮傷口造成蜂窩性組織炎或潰瘍、吸入造成肺部膿瘍、侵入腦部造成腦膿瘍或造成瀰漫性感染1。此菌為一種伺機性感染，好發在免疫缺乏的病人身上，例如化學治療、後天免疫缺乏症候群、慢性阻塞性肺部疾病或器官移植的病患，但一般病人也有機率感染。目前台灣治療經驗不多，大多為案例報告，筆者整理和回顧迄今為止的相關文獻，供讀者們參考。
貳、 實驗室診斷
實驗室診斷土壤絲菌屬感染會透過顯微鏡檢和細菌培養，部分菌屬在抗酸性染色試驗中具有耐酸性特徵，部分則需透過改良式染色試驗才得顯現，但顯微鏡檢和耐酸性特徵常使得土壤絲菌和結核桿菌非常類似，臨床表徵也相當接近，常使得臨床醫師找不到頭緒。培養方面，土壤絲菌是一種生長緩慢細菌，通常在培養皿中2到5天才出現，可能需要2到3個星期才能提供完整報告，因此常常因為實務上培養皿中2天內未長菌，就被丟棄而始終無法正確診斷。現今，分子定序為鑑定土壤絲菌至『種』等級的標準辦法，透過基質輔助雷射脫附游離飛行時間式質譜儀(MALDI-TOF
MS；Matrix-Assisted Laser Desorption Ionization
Time of Flight Mass Spectrometer)，使用16S rRNA進行基因定序，500-bp長度足夠對臨床上大部分的土壤絲菌鑑定，用以協助診斷和治療2。
參、 抗生素治療
治療土壤絲菌屬感染的抗生素有Trimethoprim-Sulfamethoxazole(下稱TMP-SMZ)、Carbapenem類(Imipenem
or Meropenem)、第三代頭孢子菌素(Cefotaxime or
Ceftriaxone)、Amikacin、Linezolid、Fluoroquinolone等，治療上會先以感染部位開立經驗性療法抗生素，之後再依據細菌敏感性試驗，選用適當的抗生素。
依部位區分，皮膚和輕微肺部感染會優先使用TMP-SMZ或Linezolid，治療期間約需3到6個月；嚴重肺部感染通常是2種抗生素合用，除了TMP-SMZ或Linezolid二擇一之外，通常會再加上Amikacin或Imipenem等，治療期間約需4到6個月；而嚴重感染如中樞系統或瀰漫性可能會合併使用三種抗生素，治療期間可能須長達12個月3。台灣的抗生素敏感性回顧文獻指出TMP-SMZ、Amikacin和Linezolid三者的抗藥性最低4，亦與前述文獻描述相符，相對於其他抗藥性較高的抗生素，此三種抗生素文獻也比較多，故本文擬進一步介紹TMP-SMZ、Amikacin和Linezolid。
一、 Trimethoprim-Sulfamethoxazole (TMP-SMZ)
TMP-SMZ為臨床公認的第一線抗生素，作用機轉為干擾細菌中的葉酸合成和活化，用於土壤絲菌屬感染的常見劑量為TMP：5-10
mg/kg/day；SMZ：25-50
mg/kg/day，腎功能不全時須調整劑量，有注射和口服劑型，轉換時無須調整劑量。但有一篇研究重症病人的文獻建議TMP/SMZ最低濃度(Cmin)要≥
2/38 mcg/ml，若是抗藥性菌株，TMP/SMZ可能需要至少4/76 mcg/ml5。同篇文獻也提供相關藥物動力學參數，TMP分布體積(Vd值)約1.4～2.1
L/kg，SMZ為0.5 L/kg。TMP半衰期(T1/2)為28 X (CrCl
ml/min)-0.13，SMZ為39 X (CrCl ml/min)
-0.29，可利用上述參數約略計算出須投予的劑量。
Joanne M.-W. Ho等學者透過文獻回顧，將TMP-SMZ的副作用，分為7個部分並取其第一個字母，變成簡單易記的口訣『NOT
RISKY』。N為神經學副作用，症狀為顫抖或無菌性腦膜炎等；O為降低血氧攜帶能力或血液學異常，症狀為變性血紅素血症或血液惡病質等；T為毒性表皮症候群，症狀為皮膚過敏或固定型藥疹等；R為生殖系統病變，症狀為胎兒發育不良或高膽紅血素血症等；I為藥物交互作用，例如併用保鉀性利尿劑造成高血鉀等；S為低血糖，通常是和SU類或meglitinides併用造成低血糖，單獨使用TMP-SMZ並不常見；K為高血鉀或腎臟疾病，症狀為高血鉀或急性間質性腎炎；Y指的是，為何不考慮其他藥品？故使用TMP-SMZ建議應監測肝腎功能、生化數據和臨床表徵，並避免使用在懷孕前三個月婦女、G6PD缺乏(蠶豆症)的病人和正在使用methotrexate的病人6。
二、 Amikacin
Amikacin屬於aminoglycoside類抗生素，作用機轉為干擾細菌蛋白質合成，進而達到其殺菌效力，在治療土壤絲菌屬感染的定位為病人具有磺胺類藥物過敏或是無法耐受副作時的選擇之一，或是出現嚴重感染時的需兩到三種藥物治療時的合併用藥7，用法用量根據感染的嚴重程度不同，有每12小時給予7.5
mg/kg(傳統給法)或每天一次給予20-30 mg/kg(Once daily
regime)，腎功能不全時須調整劑量，但缺點是僅有靜脈注射劑型，且因為其具有腎臟和耳毒性等，臨床使用上建議須監測血中濃度、肝腎功能和聽力功能等。
近年來透過流行病學研究發現，若病人的粒線體出現『m.1555A>
G、m.1095T>C或m.1494C>T』的突變，使用aminoglycoside類的耳毒性風險大增，甚至可能成為絕對禁忌症，衛生福利部發布的安全資訊風險溝通表建議需反覆使用或長期使用aminoglycoside類的病人，可執行基因篩檢，但切勿為了執行篩檢而延誤治療。臨床藥物基因組學研究組織(Clinical
Pharmacogenetics Implementation Consortium, CPIC)的治療指引將臨床狀況依實證等級給予相對應的建議。第一：有相同或更有效的替代療法，例如泌尿道感染，由於aminoglycoside類並非唯一可供治療的選擇，在此狀況下，不應使用aminoglycoside類抗生素來增加風險。第二：僅有部分證據力薄弱的文獻認為aminoglycoside類可能比其他抗生素有效，或是臨床意義不明顯，例如敗血症的輔助療法，建議尋求臨床專家的治療意見，可依據病患的臨床狀況、共病和耳毒性的風險，來決定使用替代抗生素或是aminoglycoside類，如若使用aminoglycoside類抗生素，必須告知耳毒性風險和盡可能縮短使用時間。第三：證據力良好的文獻指出aminoglycoside類抗生素效果優於其他類，且具臨床意義，例如抗藥性的結核病治療，仍是優先尋求替代療法和盡可能縮短使用時間8。
三、Linezolid
相對其他抗生素而言，Linezolid是個較新一代的抗生素，其作用機轉為結合細菌的23S
rRNA，阻止了70S複合體的形成，進而阻斷細菌轉譯，主要用於格蘭氏陽性菌的感染，為後線的抗生素，例如MRSA
(methicillin-resistant Staphylococcus aureus) 或
VRE (vancomycin-resistant Enterococcus
species)等臨床感染，其優點有以下幾點。第一：獨特的抗菌機轉，導致不太可能和其他抗生素出現交叉抗藥性。第二：優異的中樞穿透力和組織分布比例，也恰巧和土壤絲菌感染部位重疊性高(CNS、肺部和皮膚)
。第三：較少的藥物交互作用，不會影響人體主要的肝臟代謝系統(CYP450 isomer
2C19和3A4等)
。第四：無需依照肝腎功能進行劑量調整。第五：口服注射劑型皆有，劑量可直接轉換等優點。用於土壤絲菌屬感染的劑量頻率為一天兩次，一次300
~ 600毫克，90％抑菌濃度依菌種不同約在2-8 mcg/ml9。
但本品仍有少數缺點如左，第一：較嚴重的不良反應報告有視神經和周邊神經病變、骨髓抑制(包含貧血和血小板減少)、高乳酸血症等。第二：藥品價格相對於前兩者較高，長期使用下須考量效益比10，健保規範下，除MRSA和VRE之外的感染症，需經感染專科醫師會診。第三：本品藥物交互作用雖少，但因本品結構為oxazolidinone，為一非選擇性且弱效的單胺氧化酶抑制劑(monoamine
oxidase (MAO) A and B
inhibitor)，故同時使用會影響到血清素的藥物，例如SSRI、meperidine、ondansetron、dextromethorphan或貫葉連翹(St.
John's wart)等，或甚至是單獨使用Linezolid，都有可能發生危及生命的血清素症候群，此時需先停止使用有關藥物，並給予支持性療法(體液補充)或是cyproheptadine或benzodiazepines進行症狀緩解11。
肆、 結論
土壤絲菌屬屬於伺機性感染，免疫不全的病人需特別小心，病灶通常位於皮膚、肺部或中樞，其診斷不易且培養緩慢，但現在可藉由基質輔助雷射脫附游離飛行時間式質譜儀確定菌種，抗生素是其標準療法，通常會使用TMP-SMZ、Amikacin和Linezolid等，療程至少都需3個月，由於需要長期使用，藥師可協助醫療團隊，監測並追蹤肝腎功能、生化數據、藥物血中濃度和藥物交互作用，當副作用發生時可給予相對應的治療建議，也可以依臨床狀況、實證醫學和病人基因給予藥物基因學的建議。
A Brief Essay about Antibiotic
Therapy for Nocardia Infection
Che-Wei Hsu
Department of pharmacy, Taipei City Hospital
Zhongxing Branch
Abstract
Nocardia is a gram positive bacillus with
acid-fast character, which found in
immunodeficiency patients. Patient infection is
not easy to control because not only its
clinical symptoms are similar with Tuberculosis
but also it is hard to culture, and need a long
time antibiotic treatment course. Because there
are very few clinical experiences in Taiwan,
this essay provides a basic concept for
pharmacist in most used three antibiotics for
Nocardia infection through literature review.
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