淺談腎性次發性副甲狀腺機能亢進之藥物治療
鄭雅庭、蔡馨儀、郝紹媛、黃微瑄、蕭惠娟
高雄市立大同醫院藥學科
摘要
次發性副甲狀腺機能亢進是慢性腎臟病常見的併發症，因血液中鈣、磷失衡可能導致腎性骨病變及心血管事件。當低血鈣、高血磷、維生素D不足情況下，過度誘發副甲狀腺素分泌，造成次發性副甲狀腺機能亢進。治療藥物包含磷結合劑、維生素D、擬鈣劑，本文藉由提供相關治療的整理，以供臨床參考選擇。
關鍵字： 次發性副甲狀腺機能亢進、磷結合劑、維生素D、擬鈣劑
壹、前言
腎臟為人體重要的排泄器官，可維持身體電解質的平衡，當腎絲球過濾率小於60 mL/min/1.73m2時，體內電解質如血磷、血鈣可能因代謝與排除異常導致失衡，此時會透過調節副甲狀腺素濃度來維持電解質平衡。隨著腎功能惡化，血磷持續上升而血鈣下降，導致活性維生素D合成下降及FGF23
(Fibroblast growth
factor-23)上升等，這些因素會過度誘發副甲狀腺素分泌，造成次發性副甲狀腺機能亢進(secondary
hyperparathyroidism, sHPT)，進一步引起腎性骨病變、心血管鈣化等併發症。
近年來發現第三期慢性腎病變開始出現骨骼病變及礦物質代謝異常之臨床表徵，慢性腎臟病治療指引(KDIGO
guideline)建議此族群應定期檢測血清中鈣、磷及副甲狀腺素濃度(intact
parathyroid hormone, iPTH)
1，並全面評估血管鈣化等心血管疾病風險。據統計台灣目前第三至五期慢性腎病盛行率9.06%，為慢性腎臟疾病盛行率極高的國家2，sHPT的治療儼然為重要的健康議題。目前針對sHPT之治療有三大策略：維持鈣磷平衡，適度補充維生素D以及抑制iPTH濃度過度增加，以下常用治療藥物分別詳述。
貳、藥物治療
一、磷結合劑
治療高血磷為sHPT之首要目標3，常使用磷結合劑，隨餐服用讓藥物與飲食中的磷結合再經由糞便排除，由於磷結合作用位於胃腸道，因此常有便祕、腹瀉及脹氣等胃腸不適副作用，磷結合劑可分為含鈣與未含鈣兩大類。
（一）含鈣之磷結合劑
俗稱鈣片，常見有碳酸鈣與醋酸鈣，分別含鈣40%、25%，建議使用最大劑量為每日1.5g元素鈣(即碳酸鈣每日3750mg、醋酸鈣每日6000mg)，分次與三餐隨餐服用。鈣片的優點為價格便宜且與磷結合力佳，能有效降低血磷，但有發生高血鈣風險，甚至造成組織血管鈣化4。碳酸鈣含有碳酸根離子因此容易脹氣等胃腸道副作用，也易受pH值影響磷結合效力；醋酸鈣磷結合力較碳酸鈣強，但因含元素鈣之比例較低，因此兩藥品的磷結合藥效大約相等5。服藥上考量醋酸鈣崩散速度快，不建議咬碎或磨粉，若有吞嚥困難病人則需謹慎評估是否適合使用。
（二）未含鈣之磷結合劑
1. 鋁、鎂鹽
氫氧化鋁為傳統磷結合劑，其優點是價格便宜，常用劑量為300-600mg每日三次，隨餐服用。降磷效果優於鈣片，有文獻指出長期服用可能導致認知障礙、腦部病變、軟骨症等，目前已逐漸減少鋁鹽的使用，建議服藥療程建議小於4週。鎂鹽則因療效不如鈣片及高血鎂、腹瀉等副作用，目前非磷結合劑的首選6。
2. 離子交換樹脂
sevelamer hydrochloride (Renagel)、sevelamer
carbonate (Renvela)，其具有多個胺基，可形成帶正電離子態，吸附食物中帶負電的磷酸形成不溶性磷酸鹽複合物，最終隨糞便排出體外以減少腸道對磷的吸收。優點為安全性高、可降膽固醇及不會造成高血鈣，缺點為價格昂貴、效果易受胃腸道酸鹼值影響。目前此類藥品核准於透析病人，仿單建議起始劑量依據血磷濃度調整，血磷濃度：5.5-7.5
mg/dL，服用800mg一天三次； 7.5-9 mg/dL，服用1200-1600
mg一天三次；>9 mg/dL，則服用1600mg一天三次，長期服用後若能將血磷濃度控制在目標值3.5-
5.5 mg/dL，即維持原服用劑量7。
3. 碳酸鑭 (lanthanum carbonate, Fosrenol)
碳酸鑭在胃中會解離出三價鑭離子，可與磷酸根鍵結形成不溶性複合物因而降低血磷，最終代謝物由糞便排除。優點為降磷效果強、受胃腸道酸鹼值影響小、安全性高，目前僅核准於透析病人使用。根據臨床試驗顯示，碳酸鑭與其他含鈣的磷結合劑相比，高血鈣發生率分別為4.3%與8.4%6，常見副作用為抽筋、肌肉疼痛等，缺點為藥價昂貴。仿單建議劑量為每日750~3750mg，口服顆數少且能咀嚼，服藥較為便利7。
4. 檸檬酸鐵 (ferric citrate, Nephoxil)
檸檬酸鐵會解離成檸檬酸與三價鐵(Fe3+)，Fe3+與磷結合形成沈澱後由糞便排出，以達到降血磷作用。由於含有Fe3+，有改善貧血的優點，但需注意鐵代謝異常者，如血色素沈著症不應使用。常見副作用為排出黑便，因此有胃腸道出血病史者需留意，以避免誤判發生胃腸道出血的真實性。此類藥品目前僅核准於透析病人使用，仿單建議起始劑量為500mg隨三餐服用，最多可增加至2g隨三餐服用。
二、維生素D
人體所需之維生素D可藉由食物或身體合成，其維生素D是非活性的，需要先經由肝臟水解成calcidiol
(25-hydroxyvitamin D,
25(OH)D)，calcidiol再經由腎臟1alpha-hydroxylase形成有活性的calcitriol
(1,25-hydroxyvitamin D,
1,25(OH)D)才具有生理作用。依臺灣慢性腎臟病臨床診療指引建議8：第三至五期慢性腎臟病但尚未透析病人若出現iPTH上升且25(OH)D小於30
ng/mL時，建議每日給予維生素D 400-800 IU；透析病人若iPTH至300 pg/mL以上，應接受活性維生素D治療，直到測得iPTH介於150-300
pg/mL。使用初期建議每二至四週追蹤電解質濃度，當血清鈣濃度介於9.5-10.0mg/dL且血磷大於6.5
mg/dL時，需調整活性維生素D劑量。活性維生素D分為以下三大類：
（一）1-hydroxy vitamin D
包含alfacalcidol(1α-hydroxyvitamin
D3)及doxercalciferol(1α-hydroxyvitamin
D2)，本身即具有活性，為calcitriol的前驅藥，在肝臟可活化為calcitriol。台灣目前健保有給付之品項為alfacalcidol，仿單建議成人建議劑量劑量為每日一次口服0.25~4mcg，可依症狀輕重程度調整。
（二）1,25-dihydroxyvitamin D3
此類藥品即calcitriol，有口服及注射劑型，口服劑型可廣泛用於慢性腎臟病人，起使劑量為每日一次口服0.25
mcg，依血清鈣數值調整劑量，亦有專家較保守建議口服一週三次每次0.25
mcg；靜脈注射劑型之建議劑量為每次0.5-4 mcg，一週三次，可適度依病人iPTH濃度作調整8。
（三）選擇性活性維生素D
Paricalcitol是維生素D2的活性類似物，可以選擇性向上調節副甲狀腺中的維生素D受體(Vitamin
D receptor, VDR)及鈣離子感受器(Calcium-sensing
receptor, CaSR)，而不會增加小腸內的VDR數量，此外對骨再吸收的活性也較小。因此paricalcitol在降低副甲狀腺濃度時，對鈣磷濃度的影響較小。口服Paricalcitol在CKD第三或第四期時可每週三次至每日給藥，第五期時建議服藥頻次為每週三次。仿單建議Paricalcitol的起始劑量為當測得iPTH≤500
pg/mL時，建議每日給予1 mcg或一週三次每次2 mcg；iPTH＞500 pg/mL時，建議每日給予2
mcg或一週三次每次4 mcg。開始使用後2-4週，可依據iPTH濃度與基準值的比值再調整劑量。注射型Paricalcitol之建議劑量可依體重0.04
mcg/kg-0.1 mcg/kg計算或以初始iPTH濃度/80換算起始劑量，給藥頻率至多每兩天一次，維持劑量則依病人iPTH濃度反應程度而定。
三、擬鈣劑
當慢性腎衰竭進展至透析階段，若上述磷結合劑與維生素D仍無法有效治療副甲狀腺亢進、礦物質異常及骨病變時，可考慮加上擬鈣劑輔助治療。最早期擬鈣劑為無機陽離子(如Mg2+)等，可直接作用於鈣敏感接受器(calcium
sensing
receptor)，後來陸續開發出第二代擬鈣劑，其作用方式有別於直接作用於鈣離子結合位，透過正向異位調節，增加受體對於鈣離子敏感性，進而減少副甲狀腺的合成和分泌12。現今共有三個擬鈣劑：cinacalcet、etelcalcetide及evocalcet，其藥物動力學特性列於表一3,13,14，各臨床試驗與療效介紹如下：
表一 cinacalcet、etelcalcetide及evocalcet
藥物動力學特性比較3,13,14
（一）Cinacalcet
第一個上市的二代擬鈣劑，2004年西方國家首先核准於sHPT治療，台灣則於2010年取得衛生福利部核准自費使用。其臨床療效與安全性發表於新英格蘭雜誌之研究，Block
et al.及EVOLVE
2012皆為安慰劑對照試驗，試驗期間病人皆可持續服用sHPT傳統治療如維他命D、磷結合劑等。Block
et al. 15
為多國、多中心、雙盲試驗，納入18歲以上次發性副甲狀腺亢進且每週固定透析三次之病人，1:1分派至
cinacalcet 30mg/日或安慰劑，追蹤26週
(前12週劑量依病人PTH濃度調整，cinacalcet最高180mg/日，後14週為療效追蹤期)，結果顯示除介入藥品外，兩組間傳統治療藥品劑量無顯著差異，療效追蹤期之平均iPTH降至250pg/ml以下之比率，兩組各為43%
vs. 5%
(P<0.001)，次要指標為療效追蹤期之平均iPTH降低30%以上比率，兩組各為64% vs.
11%
(P<0.001)；安全性方面，噁心嘔吐為最常見不良反應，cinacalcet治療組顯著高於安慰劑組。EVOLVE
201216亦將病人隨機分派至cinacalcet
30mg/日或安慰劑組，比較臨床上死亡與心血管事件風險，兩組中位數追蹤時間各為21.2個月及17.5個月後，死亡與心血管事件複合終點(包含死亡、心肌梗塞、心衰竭、不穩定心絞痛及周邊血管疾病等)發生率各為48.2%及49.2%，校正後風險比(Hazard
ratio)為0.88
(P=0.008)。此二個試驗結果顯示副甲狀腺機能亢進在傳統治療之下，加入cinacalcet可顯著降低副甲狀腺濃度，但未能顯著降低死亡與心血管事件風險。
（二）Etelcalcetide
第二個上市的擬鈣劑，其上市前進行兩個大規模安慰劑對照臨床試驗17，NCT01788046及NCT0178584為隨機分派、三盲、跨國多中心的第三期臨床試驗，納入18歲以上sHPT之透析病人，每週固定透析3次且已持續透析3個月以上者，比較etelcalcetide
(Parsabiv)起始劑量5mg每週3次與安慰劑之療效，並觀察26週，主要指標評估血中iPTH降低30%以上比率，兩試驗治療組與對照組各有75.3%及9.6%(P<0.001)及74.0
% vs. 8.3%
(P<0.001)達標，次要指標為iPTH降至300pg/ml以下之比率，兩試驗各為53.3%
vs. 4.6% (P<0.001)及49.6% vs. 5.1%
(P<0.001)，此外etelcalcetide在降低血磷濃度、骨質代謝相關指標FGF-23、骨質特異性鹼性磷酸脢（b-ALP）及骨膠原蛋白碳末端肽鏈
(β-CTx)等指標亦有不錯的效果；安全性方面，兩個臨床試驗Pasarbiv治療組皆有6成以上會發生鈣離子濃度降低(校正Ca<8.3
mg/dL之不良反應，於用藥初期即可能發生，大約在10-12週降至最低。因兩試驗研究設計及受試者條件相似，Cunningham
et
al.18將兩篇試驗進行系統性文獻統合分析，共收錄1023位病人，並依治療前iPTH濃度分為三組(<600、600-1000、>1000pg/ml)，三組病人血中iPTH降低30%以上皆超過7成，結果顯示治療前副甲狀腺亢進嚴重程度不同，iPTH皆有良好的降幅。
另外，亦有直接性比較etelcalcetide與第一代cinacalcet之療效與安全性之臨床試驗，NCT189623219為雙盲、雙模擬法、不劣性臨床試驗，收錄治療前iPTH>500
pg/ml之sHPT透析病人，1:1分派至口服cinacalcet
30mg組每日及注射etelcalcetide
5mg組每週三次，觀察26週後，iPTH降低30%以上比率，兩組分別為57.7%及68.2%，結果顯示服藥便利性上etelcalcetide每週三次較cinacalcet每日口服佳，降低
iPTH療效方面，etelcalcetide不亞於第一代cinacalcet；安全性方面，血鈣降低(校正Ca<8.3
mg/dL) 比率，etelcalcetide組較cinacalcet組高(68.9% vs
59.8%)，噁心嘔吐副作用則cinacalcet組高於etelcalcetide (36.4%
vs.
31.6%)。因現行臨床試驗觀察時間有限，未來尚待大型與長期研究，評估心血管、骨病變等臨床預後與安全性。
（三）Evocalcet
為最新的擬鈣劑，目前台灣尚未核准，藥品成分進行結構改良後，大幅減少了cinacalcet胃腸道相關副作用、提升口服生體可用率及減少藥物代謝之交互作用13。Fukagawa
et al.20 為Phase 3、雙盲、不劣性臨床試驗，隨機分派至evocalcet
1mg/日(若原始iPTH>500pg/ml則2mg /日)及cinacalcet
25mg/日，觀察30週後，iPTH介於日本治療指引訂定之60-240pg/ml之比率，兩組達標比率為72.7%
vs. 76.7%。安全性方面，兩組胃腸道相關副作用發生率為evocalcet vs.
cinacalcet (18.6% vs. 32.8%; P <
0.001)，結果顯示evocalcet降低iPTH之療效不亞於cinacalcet，且可顯著降低胃腸道副作用，研究期間並無觀察到藥物交互作用引起之不良反應，因此作者認為未來evocalcet亦會是次發性副甲狀腺口服治療不錯的選擇。
參、結論
慢性腎衰竭之病人由於腎臟功能逐漸惡化，易導致體內血鈣濃度降低、血磷升高及活性維生素D缺乏，引起副甲狀腺素製造與分泌增加，造成sHPT而影響骨骼、心血管等正常功能而使健康受到危害。臨床上控制此疾病自然惡化的治療藥物可藉由磷結合劑、維生素D、擬鈣劑，以維持鈣磷平衡，控制副甲狀腺素的濃度於合理的範圍，減少sHPT引起之腎性骨病變、心血管鈣化等併發症。
Medication Management of
Secondary Hyperparathyroidism in Chronic Kidney
Disease
Ya-Ting Cheng, Hsin-Yi Tsai, Shao-Yuan Hao,
Wei-Hsuan Huang, Hui-Chuan Hsiao
Pharmacy, Kaohsiung Municipal Ta-Tung Hospital
Abstract
Secondary hyperparathyroidism is a common
complication of chronic kidney disease. The
imbalance of calcium and phosphorus in the blood
may lead to renal bone disease and
cardiovascular events. In the case of
hypocalcemia, hyperphosphatemia, and
insufficient vitamin D, the secretion of
parathyroid hormone is excessively induced,
resulting in secondary hyperparathyroidism.
Therapeutic drugs include phosphorus binders,
vitamin D, and calcimimetic agents. This article
provides an overview of related treatments for
clinical selection.
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