肥胖之藥物治療
林盈孜、鄭淨黛
奇美醫療財團法人柳營奇美醫院藥劑部
摘要
「減肥」在世界上不論哪個國家，一直都是屬於一個歷久不衰的熱門話題，但合法的減肥藥品卻選擇不多，加上2020年曾經是減肥新星的藥品-Belviq®下架，直至目前為止，臺灣合法的減肥藥品僅剩orlistat和liraglutide
(Saxenda®)。Liraglutide是屬於第一型類升糖素胜肽受體促效劑(glucagon-likepeptide-1
agonist, GLP-1
agonist)，在2010年被美國核准用來治療第二型糖尿病，直到2014年底FDA批准其作為慢性體重管理藥物，而臺灣衛生福利部於2020年才核准作為體重控制的輔助藥物。本文將介紹目前臺灣合法的減肥藥物及GLP-1
agonist用於減重方面的成效。
關鍵字： 肥胖、減重、減肥藥、GLP-1
壹、前言
肥胖是一種慢性復發性的疾病，在過去 40
年間其流行率幾乎增加了三倍。在患有肥胖症的人當中，其發病率和死亡率的風險都明顯增加，而且還同時伴隨生活品質的下降1。肥胖的流行率為何會在短短時間內增加如此快速？觀察現代人除了生活壓力大，作息不正常外，還有因全球食品供應高糖、高油的精緻加工食品氾濫，造成現代人獲取食品的方式變得更容易，因此越來越多人有過重或肥胖的情形。根據世界肥胖聯盟(World
Obesity
Federation)估計，在西元2025年前，全球過重或肥胖的人口將會從2014年的20億增加至27億人口，而因肥胖導致的相關併發症所耗費的醫療費用也將高達1.2兆美元，堪稱是目前全球最重要的公共衛生議題之一2，而顯著減輕體重可能會改善肥胖病人的預後，也因此更顯得減肥的重要性。
貳、肥胖的定義
由於現代人對於肥胖的定義標準不一，盲目的追求模特兒般的身材加上不想動又想瘦的心態，才使得坊間流竄著各式號稱有減肥效果的不法食品及藥品。目前對於肥胖的定義，臨床上推薦採用身體質量指數(BMI＝Body
Mass Index，BMI=體重(kg)/身高²
(m²))來評估體重超重的程度2。美國國立衛生研究院(the National
Institutes of Health, NIH)和世界衛生組織(World Health
Organization,
WHO)針對白人、西班牙裔和黑人推薦採用的BMI分類如表一，然而因亞洲人體型與歐美人不同，因此衛福部考量以共病症程度、整體死亡率及公衛流病篩檢等研究結果，將BMI分類修改較歐美人嚴謹2(如表一)。
表一 不同族群BMI之分類
除了測量BMI外也建議納入腰圍的量測，腰圍是衡量腹部肥胖的一個指標，它提供了BMI無法解釋的獨立風險信息。腹部肥胖(也稱為中心性肥胖或內臟肥胖)的病人罹患心臟病、糖尿病、高血壓、血脂異常與非酒精性脂肪肝的風險增加，且總體死亡率也更高。世界衛生組織以男性腰圍102公分(40英吋)、女性腰圍88公分(35英吋)，分別作為男性與女性之腹部肥胖的切點；而衛福部於2006年建議以男性腰圍90公分(35英吋)、女性腰圍80公分(31英吋)，作為臺灣人腹部肥胖的切點2。
參、肥胖的治療目標
肥胖的治療目標主要是預防、治療或改善肥胖併發症且改善生活品質。對於單純體重過重(24 ≤ BMI
<27 kg/m2)或腰圍過寬的成人，建議主要以避免復胖為目標；若是BMI ≥ 27
kg/m2或腰圍過寬，但無肥胖相關的共病症或兩個以上之心血管疾病者，建議可保守先以飲食控制與運動等介入生活型態改善為主，3-6個月後再重新評估，若不能達到減肥目標，再考慮使用減肥藥物輔以治療；若是BMI
≥ 27
kg/m2或腰圍過寬且合併有兩個以上心血管疾病危險因子或任何共病症，則應更積極的從各方面介入體重的控制，並考慮合併使用減肥藥物；若是BMI
≥ 40 kg/m2或BMI ≥ 35
kg/m2且有肥胖引起之共病症時，除了飲食與運動等介入生活型態改善外，建議合併減肥藥物治療，或進一步考慮接受外科減肥手術2。肥胖的治療是一場持久戰，並非只是一昧地追求快速的減重，根據研究指出當體重減輕5-10%就能產生健康上的效益4，因此一般建議以每週減少0.5-1公斤的速度為佳且應避免復胖。
肆、臺灣核准的肥胖治療藥物
儘管減肥一直是熱門話題，且曾經也有許多合法藥品上市使用過(如圖一)，但截至目前2022年為止臺灣衛福部核准的肥胖治療藥物僅有口服劑型的orlistat和針劑劑型liraglutide且皆無健保給付。
圖一 臺美上市過之減肥藥物史(下半部為已下市之藥品)
一、Orlistat (Xenical®)5
(一)作用機轉
Orlistat是一種脂肪酶抑制劑(lipase
inhibitor)，其作用是抑制脂肪酶在腸道分解油脂，進而減少小腸對脂肪的吸收而排出體外，其效果約在服用後24-48小時即可見。
(二)適應症
用於肥胖之成人，建議配合低卡洛里飲食一起治療；對於肥胖之青少年，只有當6個月以上療程的治療方法(包括適合肥胖者之年齡的均衡飲食及矯正其行為的運動計畫)失敗時才可使用orlistat治療。青少年在使用orlistat治療期間應每天服用綜合維生素，以預防在青春期期間發生維生素缺乏及成長期延長之現象。綜合維生素應在服用orlistat至少2小時後再服用。
(三)建議劑量
建議於餐後或餐後1小時內口服120mg的劑量，每日3次；若當餐不進食或該餐不含脂肪時則可省略服用。
(四)副作用
通常在治療初期(3個月內)發生，大多為腸胃道相關副作用，常見有油斑(沾褲)、胃脹氣及排氣、急便、油便、排油、排便增加或排便失禁。
二、Liraglutide(Saxenda®)6
(一)作用機轉
Liraglutide可結合並活化GLP-1受體(GLP-1R)。GLP-1是食慾和食物攝取的生理性調節因子，但目前尚未完全瞭解其對於減肥的確切作用機轉。動物試驗顯示，周邊施打liraglutide會由調節食慾的特定大腦區域吸收，然後專一性活化GLP-1R，增加關鍵的飽足訊號，降低關鍵的饑餓訊號，進而使體重減輕。
(二)適應症
用於體重控制，做為低熱量飲食及增加體能活動外之輔助療法，適用對象為成人且初始BMI ≥30
kg/m²，或≥27kg/m²至<30 kg/m²且合併至少一項體重相關共病症。
(三)建議劑量
起始劑量：每日一次皮下注射0.6mg。劑量應按照至少一週的間隔，每次增加0.6mg至每日一次3.0mg，以改善胃腸道耐受性。若增加至下一個劑量後連續兩週耐受不良，則應考慮停止治療。不建議每日使用超過3.0mg的劑量。若以每天3.0mg劑量治療12週後，初始體重並未減輕至少5%，則應停止使用Saxenda®治療。
(四)副作用
最常見的副作用為胃腸不適，如噁心、腹瀉、嘔吐、便祕等，低血糖，頭痛，食慾降低。
(五)減重後效果維持7
2021年5月在NEJM上發表針對減重後在沒有飲食特別限制的形況下介入運動治療、單純使用liraglutide治療、liraglutide合併運動治療，及安慰劑組的研究。該研究收錄18-65歲BMI介於32-43kg/m2無糖尿病病史共215人，每日給予800大卡的低卡洛里飲食，維持8週，將體重減輕至少5%的195位參與者隨機分配成四組觀察一年後的體重變化。一年後，安慰劑組體重平均增加6.1kg及0.4%體脂率；運動組平均增加2kg但減少1.8%體脂率；liraglutide組平均減少0.7kg及1.6%體脂率；liraglutide合併運動組平均減少3.4kg及3.5%體脂率。
伍、其他肥胖治療藥物
FDA也於2021年6月核准與liraglutide同為GLP-1受體促效劑的semaglutide
(Wegovy®)用於肥胖或超重且至少有一項體重相關共病症，且與liraglutide相比，給藥頻次只需每周施打一次。2022年發表在JAMA上的研究8比較每週使用一次皮下注射semaglutide
2.4mg和每天使用一次皮下注射liraglutide
3.0mg(皆有飲食及運動控制)，對於過重或肥胖者其減重的效果及副作用差異。該研究總共納入338位肥胖(BMI>30
kg/m²)或體重過重(BMI>27
kg/m²且有一項以上體重相關共病症)之無糖尿病受試者，隨機分配追蹤68週後，研究結果顯示:
施打semaglutide組，體重平均下降15.8%；而施打 liraglutide組，體重平均下降6.4%，兩組差距達統計學上顯著差異
(p<0.001)。而在副作用方面為腸胃道方面(噁心、腹瀉、腹脹)等不良反應最為常見，將近8成的受試者都有這個困擾。但該藥品於國內截至目前為止還尚未核准作為肥胖的輔助治療藥品。
而另一個tirzepatide是屬於雙重腸泌素（twincretin）受體促效劑的藥物，可以同時對葡萄糖依賴性促胰島素多胜肽(glucose-
dependent insulinotropic polypeptide, GIP)跟GLP1的受體作用，FDA於2022年核准其使用於第二型糖尿病成人的血糖控制，但尚未核准用於肥胖輔助治療。在2022年7月
於NEJM
發表的SURMOUNT-1研究中9，針對過重肥胖沒有糖尿病者，比較單純介入生活型態改變與每週使用一次tirzepatide注射並合併生活型態的改變，隨機分配追蹤72週後，研究結果顯示：在72週後單純介入生活型態改變組平均減少3.1%體重，而使用tirzepatide
5mg劑量平均減少15%體重；使用10mg劑量平均減少19.5%體重；15mg劑量平均減少20.9%體重，副作用方面大多為輕至中度腸胃道方面(噁心、嘔吐、便秘)不良反應，主要發生在劑量調升期。
陸、結論
雖然目前研究中的輔助治療藥物效果，讓枯竭的減肥藥品出現一線曙光，但減肥藥物在肥胖治療上仍屬於輔助治療的角色，要如何維持正常的體態且不復胖，飲食的控制、規律適當的運動以及生活型態的改善仍是維持體重的不二法門！
Medical Treatment of Obesity
Ying Tzu Lin, Ching Tai Cheng
Department of Pharmacy, Chi Mei Medical Center,
Liouying
Abstract
"Losing weight" has always been a hot topic in
the world regardless of the country, but there
are not many legal drugs to choose from. In
addition, in 2020, Belviq®, which was once a new
star drug for weight loss, has been no longer be
sold. Therefore the drug for the treatment of
obesity are orlistat and liraglutide (Saxenda®)
in Taiwan. Liraglutide is a
glucagon-likepeptide-1 agonist, which was
approved by the FDA in 2010 for the treatment of
type 2 diabetes, and was approved by the FDA for
the treatment of obesity until the end of 2014.
And it was approved by the Taiwan Ministry of
Health and Welfare for the treatment of obesity
in 2020. This article will introduce the current
legal weight loss drugs in Taiwan and the effect
of GLP-1 agonist on weight loss.
參考資料：
1. Endocrinology. 2020 Aug; 161(8): bqaa093.
2. 成人肥胖防治實證指引(Cited on Jan 24, 2022. https://www.hpa.gov.tw/File/
Attach/10042/File_12271.pdf)
3. World Health Organ Tech Rep Ser. 2000;894
4. 2013 AHA/ACC/TOS guideline for the management
of overweight and obesity in adults:a report of
the American College of Cardiology/American
Heart Association Task Force on Practice
Guidelines and The Obesity Society.
5. Xenical 仿單
6. Saxenda drug label. (Cited on Jan 24,
2022.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label
/2014/206321Orig1s000lbl.pdf)
7. Julie R Lundgren,Charlotte Janus, Simon B K
Jensen, et al: Healthy Weight Loss Maintenance
with Exercise, Liraglutide, or Both Combined. N
Engl J Med 2021;384: 1719-30.
8. Rubino, Domenica M., et al. Effect of Weekly
Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on
Body Weight in Adults With Overweight or Obesity
Without Diabetes: The STEP 8 Randomized Clinical
Trial. JAMA. 2022;327(2):138-150.
9. Jastreboff, Ania M., et al. Tirzepatide Once
Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J
Med 2022; 387:205-16.
通訊作者：鄭淨黛／通訊地址：台南市柳營區太康里太康201號
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