龐貝氏症藥物治療進展

張家雯¹、陳敦涼²、楊慧心¹

¹桃園長庚紀念醫院藥劑科、²林口長庚紀念醫院藥劑科

摘要

龐貝氏症 (Pompe disease) 是一種罕見的遺傳疾病，屬於代謝性肌肉疾病 （metabolic muscle disease），亦屬於溶小體儲積症（lysosomal storage disease, LSD） 的一種。致病原因為酸性alpha-葡萄糖苷酶 （acid alpha-glucosidase, GAA） 缺少或活性不足，導致體內肝醣在骨骼肌和心肌中異常的堆積，最後致使全身肌肉功能逐漸受損。根據病人發病的年齡及對器官的影響，可分類為嬰兒型及晚發型。透過早期篩檢，病患得以早期發現並治療。治療可分為藥物及非藥物治療。藥物治療是將病人所缺乏的GAA酵素定期注射至血液中，稱為酵素替代療法 （enzyme replacement therapy, ERT)，目前有透過基因工程方式製造的外源性酵素alglucosidase alfa及最新改良骨骼肌mannose-6-phosphate (M6P) 受體親和力而發展的avalglucosidase alfa，為龐貝氏症患者帶來更多的治療選擇。

關鍵字： 龐貝氏症、酵素替代療法、alglucosidase alfa、avalglucosidase alfa、Pompe disease、ERT

壹、前言

龐貝氏症又稱酸性麥芽糖酵素缺乏症 （acid maltase deficiency, AMD），是第一個被確認的溶小體儲積症，於1932年荷蘭醫師J.C. Pompe首次發現，並依其命名¹。為體染色體隱性遺傳疾病，若父母均帶缺陷基因，其下一代有四分之一罹病率^1-2。根據荷蘭的研究，龐貝氏症發生率約為四萬分之一，不同類型的龐貝氏症因地區與種族而有不同發生率²。依據台灣新生兒篩檢計畫結果，推測新生兒龐貝氏症發生率約1/35,000，晚發型龐貝氏症的發生率約為1/20,000 ²。以往只能以支持性療法來治療龐貝氏症，目前的治療方式以ERT為主，可減少肝醣在肌肉的堆積而改善症狀。本文將闡述龐貝氏症的最新藥物治療進展。

貳、龐貝氏症介紹

龐貝氏症是一種罕見且嚴重的體染色體隱性遺傳性神經肌肉疾病，又稱為AMD，屬於肝醣儲積症第二型 （glycogen storage disorder，GSD；glycogenosis II），是由位於第17對染色體上17q25.2-q25.3與溶小體相關的一種GAA基因發生突變或缺失造成²，具有相當大的等位基因異質性，已發現超過634種變異²。GAA酵素的功能為分解肌肉中的肝醣，當缺乏或活性不足時，會導致肝醣在骨骼肌和心肌中異常的堆積，最後引起肌肉無力、心肺衰竭及造成呼吸困難等症狀。GAA酵素活性高低與疾病嚴重程度有關，臨床上依發病的年齡可分為二型，嬰兒型龐貝症 (Infantile onset Pompe Disease, IOPD) 及晚發型龐貝氏症 (Late onset Pompe Disease, LOPD)。IOPD病患GAA活性通常<1% 3，常發生在出生後的幾個月，病程進展快且若無治療會危及生命，典型嬰兒型病患以心肌病和嚴重的全身性肌張力減退為特徵，臨床症狀出現中位年齡約在四個月，症狀包括心臟肥大 (92%)、呼吸窘迫 (78%)、肌肉無力 (63%)、餵食困難 (57%) 和發育遲緩 (53%) 等²，如無適當的治療，病情會快速的惡化，平均存活中位數約8.7個月3。LOPD於任何年紀都有可能發生，病患保有部分GAA活性，因此病程進展較IOPD緩慢，且不會發展為心肌病，最主要表現為肌肉逐漸無力，特別是軀幹和下肢，病程更久會導致呼吸衰竭，LOPD與肌肉失養症的不同在於呼吸機能低下的症狀較早出現^1-3。

參、診斷及新生兒篩檢

正確診斷龐貝氏症是一項挑戰，對於嚴重肌張力減退和心功能不全的嬰兒，應懷疑嬰兒期GAA缺乏症，開始診斷的第一步是抽血檢查，生化檢驗可發現肌酸激酶 (creatine kinase, CK)、乳酸脫氫酶 (lactate dehydrogenase, LDH) 和天門冬胺酸轉胺酶 (aspartate aminotransferase, AST) 升高，另外心電圖顯示心室肥大現象⁴。對於患有進行性近端肢體束帶型肌無力的兒童和成人，若懷疑是遲發性GAA缺乏症，除了生化檢驗外，亦可發現用力肺活量 (forced vital capacity, FVC) 顯著降低且肌電圖有異常現象。進一步診斷可透過不同的檢體執行酵素分析法檢測GAA酵素活性，如有GAA酵素活性缺乏的現象，可做GAA基因檢驗來確定診斷⁵。基因定序也可以幫助預測交叉反應免疫物質 (Cross-reactive immunological material, CRIM) 狀態（代表殘留的內源性GAA產生量）⁶。確定診斷還需要排除其它的病因，常見的鑑別診斷包括有肢帶型或是裘馨氏肌肉失養（limb-girdle or Duchenne muscular dystrophy）與多發性肌炎等⁷。

另外透過新生兒篩檢 (newborn screening, NBS)，病患得以早期發現並治療，根據一項2005年至2007台灣執行的龐貝氏症新生兒篩檢計畫，證實可透過新生兒篩檢早期診斷出IOPD，此計畫之結論也認為龐貝症早期診斷治療之重要性⁴。隨後包括美國等其它國家也進行NBS，美國新生兒和兒童遺傳性疾病諮詢委員會 (Advisory Committee on Heritable Disorders in Newborns and Children) 也於2015年將龐貝氏症列入篩檢建議項目¹。

肆、龐貝氏症藥物治療

龐貝氏症目前以ERT治療為主，此療法是利用基因工程技術製成的外源性酵素，將病患所缺乏的GAA酵素定期注射至血液中，來幫助溶小體內肝醣的分解，進而改善肌肉、呼吸功能並提升存活率。影響ERT療效的因子包括年齡、CRIM狀態、Glc(4) (Urine glucose tetrasaccharide) 等⁵。Glc(4) 測量是一初級篩檢和臨床生物標記，用於監測ERT的療效，根據台灣進行的NBS研究發現，IOPD患者尿液中的Glc(4) 與ERT治療反應之間存在相關性4-5。CRIM狀態陰性代表對ERT的治療反應不佳及較差的預後^4-5。目前FDA核准的治療藥物包括alglucosidase alfa及avalglucosidase alfa。

一、alglucosidase alfa

alglucosidase alfa為人類重組GAA (recombinant human GAA, rhGAA)，是第一個用於治療龐貝氏症的藥物，台灣於2005年核可Myozyme列為罕見疾病用藥，並獲得健保給付用於所有類型龐貝氏症，美國食品藥物管理局 (FDA) 分別於2006及2010年核准使用於嬰兒型及晚發型的龐貝氏症患者⁴。另一同為rhGAA的Lumizyme也於2014年被FDA核可用於所有類型的龐貝氏症⁴。2009年美國杜克大學醫學中心研究結果顯示，透過alglucosidase alfa的治療可降低嬰兒的死亡率及改善心肌病變8。根據一篇隨機、安慰劑對照試驗發現，alglucosidase alfa用於LOPD病患，可改善6分鐘步行測試 (6-minute walk test, 6MWT) 及用力肺活量 (FVC) 9。alglucosidase alfa一般建議劑量為20 mg/kg，每2週靜脈輸注一次，對治療反應不佳的病人劑量可提高至40 mg/kg，每2週靜脈輸注一次，輸注時間必須大於4小時²。alglucosidase alfa最嚴重的副作用是心肺衰竭和過敏性休克，常見的不良反應包括貧血、發燒和過敏反應等^1-2。

儘管病患早期接受alglucosidase alfa治療，但許多病患仍然受到肌肉無力的困擾，可能的原因包括以下四點： 1. 給藥後血液中的alglucosidase alfa濃度雖然很高，但實際到達骨骼肌的量卻減少，因非肌肉組織會清除絕大多數的alglucosidase alfa，此效應稱為下沉效應 (sink effect)。2. alglucosidase alfa為一種複雜的醣蛋白，此種碳水化合物結構易與全身細胞表面的受體結合，導致預期到達肌肉的alglucosidase alfa量減少。3. alglucosidase alfa為一酸性水解酶，在酸性pH較穩定且活性佳，在血液的中性pH環境下不穩定，易導致不可逆的失去活性。4. 外源性GAA本身磷酸化程度低，加上6-磷酸甘露糖 (M6P) 結構含量少，間接限制了肌肉細胞的攝取¹⁰。根據一項長達10年的前瞻性研究，大部分晚發型患者仍受益於alglucosidase alfa，但許多患者在治療3-5年後卻發生肌肉無力、行走能力及肺功能衰退情形¹¹。

二、avalglucosidase alfa

avalglucosidase alfa結構也同樣是屬於rhGAA，經化學修飾增加分子上的bis-M6P (bis-mannose-6-phosphate)，以加強對骨骼肌M6P受體的親和力，進而提升肝醣的清除率12。GAA酵素轉運到細胞內溶酶體的關鍵途徑是通過M6P受體，第一代alglucosidase alfa對於骨骼肌親和力不佳，與肌肉組織中M6P受體含量及alglucosidase alfa對M6P的低親和力有關，儘管大多數病患早期就開始使用alglucosidase alfa治療，仍然在隨後幾年發展為漸進性肌肉病變，為其治療帶來限制10。根據一項隨機、雙盲，納入年齡大於或等於3歲患有LOPD的第三期COMET臨床試驗，結果顯示，接受avalglucosidase alfa （20 mg/kg，每兩週靜脈輸注一次） 治療的病患於第49週的FVC與未治療時提高了2.89％ (least-squares mean，SE=0.88)，而接受alglucosidase alfa （20 mg/kg，每兩週靜脈輸注一次） 治療的病患提高了0.46％ (SE=0.93)，二者相比，接受avalglucosidase alfa治療的病患FVC提高了2.43％，達非劣效性差異 (95%信賴區間-0.13-4.99，p=0.0074)，但未達統計學差異 (p=0.063)。在6分鐘步行測試 (6-minute walk test，6MWT) 也看到了顯著的改善，接受avalglucosidase alfa治療的病患於第49週比接受alglucosidase alfa治療的病患多步行了30.01米 (95%信賴區間1.33-58.69)¹³。與基準值相比，使用avalglucosidase alfa治療，尿液中的Glc(4) 下降了54%，而alglucosidase alfa只下降了11％ ¹²。在安全性方面，avalglucosidase alfa的不良反應包括輸注相關反應 (26％)、鼻咽炎 (24%)、背痛 (24%)、頭痛 (22%) 及其他如皮膚搔癢，疲勞 (<5％) 等¹²。avalglucosidase alfa的劑量是根據體重調整，≥30kg的患者建議劑量為20 mg/kg，每兩周靜脈輸注一次，<30kg的患者為40 mg/kg，每兩周靜脈輸注一次¹²。FDA於2021年8月批准avalglucosidase alfa用於治療1歲及以上的LOPD病患¹⁴，台灣食品藥藥管理署則於2022年1月21日新增為罕見疾病防治及藥物之品項，適應症為6個月以上龐貝氏症病人的長期酵素替代療法¹⁵。值得注意的是LOPD患者首次使用avalglucosidase alfa及alglucosidase alfa治療後，都發現藥物抗體產生^2,11，是未來藥物發展必須注重的課題。

伍、結論

龐貝氏症的症狀易與其他肌肉疾病混淆，透過新生兒篩檢，病患得以早期發現並早期接受治療。ERT雖然顯著延長患者的壽命，並改善發病率，然而仍有其侷限性，隨著人類基因的解碼，治療已朝向精準醫療發展，期望龐貝氏症患者也能因此受惠。

Drug Therapy for Pompe Disease

Chia-Wen Chang, Tun-Liang Chen, Hui-Hsin Yang

Pharmacy Department, Taoyuan Chang Gung Memorial Hospital

Abstract

Pompe disease is a rare, metabolic, hereditary disease that belongs to a group of diseases known as the lysosomal storage disorders (LSDs). Acid alpha-glucosidase (GAA) is one such enzyme responsible for the lysosomal degradation of glycogen. A shortage or dysfunction of GAA leads to the abnormal accumulation of glycogen in the skeletal muscles and cardiac muscles, and ultimately organ dysfunction.
According to the patient’s age of onset and organ involvement, Pompe disease is classified into subtypes: infantile-onset and late-onset. Newborn screening (NBS) is optimal for early diagnosis and treatment. Treatment can be divided into drug treatment and non-drug treatment. Enzyme replacement therapy (ERT), the only treatment presently available, aims to replenish the shortage of GAA by intravenous administration of industrially made recombinant human GAA name alglucosidase alfa and avalglucosidase alfa developed by improving the affinity of skeletal muscle receptor mannose-6-phosphate (M6P), which brings more treatment options for Pompe disease patients.

參考資料：

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