三抗原B型肝炎疫苗簡介
周美生1、吳俊男1,2、李建瑩1,2
1中山醫學大學附設醫院藥劑科、2中山醫學大學藥理學科
摘要
B型肝炎是一種病毒性疾病，全球感染人口約2.57億人，會導致急性和慢性併發症，引起慢性肝炎、肝硬化和肝細胞癌而死亡，為全球重大的健康問題。研究指出，接種B型肝炎疫苗(Hepatitis
B
vaccine)可以降低感染的風險，也顯著的減少了慢性B型肝炎帶原率和肝癌發生率。儘管B肝疫苗是有效的，但還是有一些人群沒有發展出免疫性反應。另外，對老年人、男性、糖尿病患者、肥胖者和吸煙者的免疫反應較差。因此，我們需要比現有疫苗更快速血清保護力和更具免疫原性的新疫苗。PreHevbrio是包含3種B型肝炎病毒表面抗原的新型B肝疫苗，已經被美國FDA核准上市。臨床試驗結果顯示，PreHevbrio在安全性和療效方面優於Engerix-B。本文將綜合敘述PreHevbrio疫苗的藥理學、安全性、臨床試驗和適應症，提供大家參考。
關鍵字： Hepatitis B virus(HBV)、HBV
vaccines、PreHevbrio、3-antigen、B肝疫苗
壹、前言
B型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)感染仍然是全球主要的公共衛生問題。根據世界衛生組織(WHO)估計，全球大約有20億人曾感染過B型肝炎病毒，其中B型肝炎病毒慢性感染(帶原者)盛行人口約2.57億人1，每年超過88.7萬名患者因慢性B型肝炎所引起的肝硬化和肝細胞癌而死亡。臺灣地區是B型肝炎高感染地區，盛行率約9.4%，帶原人數約2,185,000人，治療比例約28%2。預防B型肝炎病毒感染最佳的方法是完整接種疫苗。政府全面推動B型肝炎疫苗(Hepatitis
B
vaccine，常簡稱B肝疫苗)接種後，兒童B肝帶原率(5歲感染比例：0.3%)及罹患率已顯著下降。目前在台灣市面上常規的B肝疫苗有2種，分別是Engerix-B(葛蘭素史克藥廠,
GSK)和H-B-VAX II(默沙東藥廠, MSD)，施打時程是0、1、6個月。還有另一B肝疫苗Heplisav-B在2017年11月9日美國食品藥物管理局(FDA)核准上市，施打時程是0、1個月，台灣目前尚未上市。(表一)3
表一 B型肝炎疫苗的區別1,5
由於常規疫苗需要完成3劑接種，才能產生較好的保護性。然而部分成年人未能在1年內完成全部疫苗注射。而完整接種3劑的成年人裡，也有人B型肝炎表面抗原抗體(anti-HBs)會隨著時間保護水平也在逐漸下降4。此外，現有的疫苗對某些族群的免疫反應有所侷限，如老年人、肥胖者、糖尿病患者、吸煙者和免疫功能低下者，就算完整接種3劑常規B肝疫苗，還是有一部分的人無法獲得保護4。因此，我們需要能迅速起作用和提供更好保護力的新型疫苗。目前的疫苗是單抗原B型肝炎疫苗(mono-antigenic
vaccine, MAV)，PreHevbrio是一種3抗原B型肝炎疫苗(tri-antigenic
hepatitis B vaccine, TAV)，本篇將綜述PreHevbrio的臨床治療資訊。
貳、適應症和用法劑量5,6
美國食品藥物管理局於2021年12月1日核准PreHevbrio預防成人B型肝炎。是最新一代三抗原Ｂ型肝炎疫苗成功在美國獲得批准上市。PreHevbrio也於2022年2月獲得美國疫苗接種諮詢委員會(Advisory
Committee on Immunization Practices, ACIP)推薦使用7。同時也獲得歐盟/英國(PreHevbri)和以色列(Sci-B-Vac)核准上市使用。
FDA核准適應症是用於在18歲以上成年人預防所有已知B肝病毒所引起的感染。此疫苗需要施打3劑，建議接種方式為每劑1ml肌肉注射，採用第0、1、6個月的時間施打。需避光冷藏(2-8℃)儲存。
參、三抗原疫苗介紹3-5
B型肝炎毒性為不完全雙股DNA病毒，具有外套膜(envelope)，即為B肝病毒表面抗原(hepatitis
B surface antigen, HBsAg)。B肝病毒外套膜表面蛋白(surface
protein)是由3種包膜蛋白(envelope
proteins)組成：小表面蛋白只有S抗原(S
Antigen)、中表面蛋白為前表面抗原2(presurface antigen 2,
pre-S2)和S抗原組成、大表面蛋白則為pre-S1加上pre-S2及S基因之產物1。
第一代的疫苗是B肝病毒S表面抗原疫苗；第二代疫苗一樣是使用B型肝炎S表面抗原，只是不使用氫氧化鋁(Al(OH)3)作為佐劑，改用新型免疫刺激序列佐劑製備的疫苗3，來增強免疫反應。此第三代疫苗(third-generation
HBV
vaccines)是一種3抗原B型肝炎疫苗，除了B型肝炎S表面抗原外，還同時包含Pre-S1和Pre-S2表面蛋白，研究發現，在S抗原中再添加Pre-S1和Pre-S2可誘導更高的反應率1，可於第7個月達到最佳的保護效果，並產生大量的抗體。PreHevbrio與前代疫苗利用酵母菌製造不同，它是在哺乳動物中國倉鼠卵巢(Chinese
hamster ovary, CHO)細胞中製造。與Engerix-B一樣，使用氫氧化鋁(Al(OH)3)作為佐劑。新型疫苗的優勢在於更接近天然結構，具有優越的免疫原性(immunogenicity)。
肆、臨床療效及安全性
FDA基於PreHevbrio兩項關鍵性第3期非劣效性(non-inferiority)的臨床試驗數據(如表二)
8,9，所以批准它用於18歲以上成人預防所有已知B肝病毒所引起的感染。此兩項試驗設計都屬於隨機、成年參與者雙盲、主動控制、多中心研究。試驗設計都是PreHevbrio與Engerix-B進行頭對頭(head-to-head)比較。試驗組與對照組都在第0、1和6個月時接受3劑疫苗，比較兩組誘導的血清保護率(seroprotection
rate, SPR)。B型肝炎表面抗原抗體(anti-HBs) ≥10 mIU/ml，則視為具有長期保護力，以後毋須檢測抗體或加強接種。下面將跟大家詳述這些臨床試驗的結果。
表二 Results of PreHevbrio Studies8,9
一、Study1-PROTECT (NCT03393754) 8
第一個第3期試驗在美國、加拿大、芬蘭和比利時進行，比較TAV與MAV在年齡≥18歲參與者的免疫原性和安全性。試驗組(PreHevbrio)有718位和對照組(Engerix-B)有723位以1:1的方式進行頭對頭比較，兩組平均年齡為57歲。初步免疫原性分析(primary
immunogenicity analyses)比較PreHevbrio與Engerix-B接種三劑後四週(在第196天檢驗)血清保護率。結果顯示，PreHevbrio組在所有參與者(年齡≥18歲)以91.4％(95%
CI, 89.1至93.3)優於對照組的76.5％(95% CI, 73.2至79.5)，平均SPR差異為14.9%
(95% CI,11.2至18.6)，展現出優於Engerix-B的實力。各年齡層分析比較：年齡≥45歲，PreHevbrio組89.4％(95%
CI,86.8至91.7)，對照組73.1％(95% CI,69.4至76.5)，平均SPR差異為16.4%
(95%
CI,12.2至20.7)。在年齡18-44歲之間，PreHevbrio組99.2％(95%
CI,95.6至100)，對照組91.1％(95%
CI,85.0至95.3)。在年齡45-64歲之間，PreHevbrio組94.8％(95%
CI,91.8至96.6)，對照組80.1％(95% CI,75.3至84.3)。
年齡≥65歲，PreHevbrio組83.6％(95%
CI,78.6至87.8)，對照組64.7％(95% CI,58.6至70.4)。
次要免疫原性分析時(secondary immunogenicity
analysis)，所有參與者給予兩劑PreHevbrio後(在第168天檢驗)的SPR為66.0%，而接種三劑Engerix-B後的SPR為76.5%。而在18-44歲的成年人中，注射兩劑PreHevbrio後的SPR與注射三劑Engerix-B相當(87.2％
vs 91.1％)，差異為3.9% (95% CI,-11.9至3.8)。接種兩劑PreHevbrio與接種三劑Engerix-B相比較，所產生的SPR，在所有參與者(≥18y)分析中，不具有優勢，但在18-44歲的成年人中，有明顯的優勢。在第196天時，所有次組別(性別、體重指數、糖尿病、吸煙者)的SPR，PreHevbrio組均高於對照組。而所有參與者(年齡≥18歲)B型肝炎表面抗體(Anti-HBs)為100
mIU/mL以上的比例，PreHevbrio組80.8％高於對照組60.7％，差異為20.1%
(95% CI,15.5至24.6)。無論年齡、BMI、抽煙或糖尿病狀態如何，接受TAV者的Anti-HBs幾何平均濃度(Geometric
Mean Concentration, GMC)均比MAV高5-8倍。
在局部和全身不良反應中，PreHevbrio組的注射部位反應的比例較高(63.2％vs.
36.3％)，但兩種疫苗均獲得良好的耐受性。
二、 Study2-CONSTANT (NCT03408730) 9
第二個第3期試驗在芬蘭、英國、比利時、德國、加拿大和美國進行，為雙盲、隨機、多中心臨床試驗，以3:1的方式比較TAV(1753位)與MAV(592位)的免疫原性和安全性，參與者是18至45歲健康成人。初步免疫原性分析比較PreHevbrio與Engerix-B接種三劑後四週(在第196天檢驗)血清保護率，結果顯示，PreHevbrio組以99.3％(95%
CI,98.7至99.6)優於對照組Engerix-B的94.8％(95%
CI,92.7至96.4)，平均SPR差異為4.5% (95% CI,2.9至6.6)。給予兩劑PreHevbrio後(在第168天檢驗)的SPR為90.4%(95%
CI,89.0至)，血清保護率不劣於接種三劑後的Engerix-B(94.8%)。與PROTECT研究結果相同，在青壯年成人(18-45歲)中，兩劑PreHevbrio所產生的SPR不輸於三劑Engerix-B，對於可能忘記施打第三劑疫苗的人來說，能迅速產生血清保護率的疫苗是非常重要。
在第196天時，Anti-HBs在100 mIU/mL以上的比例，PreHevbrio組95.8％高於對照組86.3％，差異為20.1%
(95% CI,15.5至24.6)。抗體GMC在第196天時，達到高峰值，且接受PreHevbrio
(5442.4 mIU/mL)者的平均GMC比Engerix-B (1567.2 mIU/mL)高出3.5倍。
整體而言，與Engerix-B相比，PreHevbrio組的局部和全身不良反應發生率更高(局部：85.0％vs.
65.9％、全身：68.0％vs. 60.1％)。主要歸因於PreHevbrio注射部位疼痛(75.6％vs.
53.9％)和壓痛(75.1％vs. 54.9％)的頻率高於Engerix-B。
伍、不良反應與注意事項5,6
關於安全性方面，在PreHevbrio仿單上常見的局部副作用有注射部位疼痛、壓痛(tenderness)、和全身副作用有肌痛、疲勞和頭痛。這些不良反應不需要任何處置，通常在1-2天內即可得到緩解。關於疫苗對孕婦或胎兒的影響，目前沒有相關研究數據，所以不建議使用。在18歲以下的安全性和有效性尚未確定。
因為沒有相關安全數據可提供PreHevbrio是否可以與其他免疫球蛋白製劑併用，因此，如需併用時，應採取不同注射器和不同部位給藥。因疫苗本身已經含有HBsAg，所以在接種PreHevbrio後28天內的HBsAg數值不具有診斷價值。對孕婦或胎兒的影響，目前沒有相關研究數據，所以不建議使用。
陸、總結
PreHevbrio是同時包含S、Pre-S2和Pre-S1表面抗原的成人B肝疫苗，也是第一個被FDA核准的3抗原B型肝炎疫苗(Engerix-B、Recombivax
HB 和Heplisav-B都是單抗原疫苗)。在臨床試驗中PreHevbrio可誘導出較高的抗體濃度，比Engerix-B更具血清保護率。同時顯示，PreHevbrio在年輕健康成人(18-45歲)中具有高度免疫原性，兩劑的PreHevbrio血清保護率不輸三劑Engerix-B，對施打第三劑疫苗順從性不好的人來說，能迅速產生抗體作用的疫苗是非常重要的。美國肝臟疾病研究協會(AASLD)指出，B肝疫苗可有效預防B肝病毒的感染。但台灣何時上市，或許仍需要一段時間。希望這個新型的B肝疫苗能夠盡早在台灣上市，造福更多人，特別是免疫功能不全和慢性病患者。
The Introduction of 3-Antigen
Hepatitis B Vaccine
Mei-Sheng Chou1, Chun-Nan Wu1,2,
Chien-Ying Lee1,2
1Department of Pharmacy, Chung-Shan
Medical University Hospital
2Department of Pharmacology,
Chung-Shan Medical University
Abstract
Hepatitis B virus (HBV) is a viral illness that
chronically infects 257 million people
worldwide, leads to both acute and chronic
complications , and increases risk of
hepatocellular carcinoma. Hepatitis B virus
infection remains an important global public
health problem. The best way to prevent adult
transmission of HBV is through successful
vaccination. Despite the effectiveness of the
HBV vaccine, some populations do not develop
protective responses. In addition, immunogenic
hyporesponsiveness in older adults, men,
diabetics, the obese, and smokers. HBV vaccines
that are more immunogenic than conventional
vaccines and optimally designed to safely
provide robust and rapid seroprotection are
required. PreHevbrio, contains 3 HBV surface
antigens(pre-S1, pre-S2, and S), has been
approved for adults in the United States.
Results from clinical trials showed that
PreHevbrio compared favorably with Engerix-B in
safety and efficacy profiles. This paper
provides a review of PreHevbrio vaccine in the
pharmacology, safety, clinical trials and
indications.
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1;4(10):e2128652.
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