斑塊型乾癬治療之外用藥新選擇－tapinarof
鍾尚容、林佩姿
仁愛醫療財團法人大里仁愛醫院藥劑部
摘要
Tapinarof是全新獨特作用機轉的新藥，一種局部使用的小分子芳烴受體（aryl
hydrocarbon receptor, AhR)調節劑(TAMA)，臨床用於治療乾癬和異位性皮膚炎。tapinarof在乾癬的療效歸因於其特異性結合和激活AhR，一種配體依賴性轉錄因子，導致促炎細胞因子下調，包括interleukin-17，以及調節皮膚屏障蛋白的表達，促進皮膚屏障正常化。在免疫細胞和皮膚細胞中、AhR信號藉由調節基因表達關鍵調節皮膚平穩。1%的tapinarof乳膏用於治療成人斑塊狀乾癬，一天一次擦於患部，有顯著療效與可接受的耐受性，提供乾癬患者另一種選擇。本文綜述機轉與臨床試驗結果，提供大家參考。
關鍵字： 斑塊狀乾癬、tapinarof、aryl hydrocarbon receptor
壹、 前言
乾癬是一種免疫相關的慢性皮膚發炎疾病，通常有兩種特殊的臨床表徵，第一是皮膚表面出現的界線清楚的紅斑（erythema）反應，第二是病灶處的脫屑（scaling）反應。乾癬主要可分為斑塊型乾癬
(plaque psoriasis)、對磨性乾癬 (intertriginous
psoriasis、inverse psoriasis、flexural
psoriasis)、紅皮狀乾癬 (erythrodermic psoriasis)、膿皰型乾癬
(pustulat psoriasis)、點滴狀乾癬 (guttate
psoriasis)五種類型，如圖一。病人可能同時有合併兩種以上類型，其中以斑塊型乾癬居多，佔約80%-90%，多長於膝蓋、頭皮、生殖器、手肘的外側、或是受傷處。1
圖一 乾癬的類型
乾癬的藥物治療分為全身性治療以及局部外用藥治療，全身性治療藥品，包括methotrexate、cyclosporine、口服A酸、全身性類固醇、生物製劑，主要為控制全身性症狀。局部治療可以緩解局部症狀，並有助於減少全身用藥所需的劑量，所以絕大多數乾癬患者都需使用外用藥治療。外用藥治療包括皮質類固醇、維生素D衍生物（calcipotriene,
calcitriol）、維生素A衍生物（tazarotene）、anthralin和煤焦油，最常用的處方是外用皮質類固醇和維生素D衍生物。2外用皮質類固醇雖然有效，但有使用時間、使用位置和使用範圍的限制，長期使用會產生耐受性和降低效果，停藥後容易復發。其他外用藥如calcipotriene和tazarotene等藥物有皮膚刺激的不良反應。3考慮外用藥在乾癬使用的重要性，現有藥物仍有不足，有效且耐受性良好的新型外用藥是非常需要的。
Tapinarof在2022年5月23日被美國食品藥物管理局( Food and Drug
Administration,
FDA)核准以1%的外用乳膏劑型上市，使用於乾癬和異位性皮膚炎之外用治療，此藥品為小分子芳烴受體（aryl
hydrocarbon receptor, AhR)調節劑(therapeutic aryl
hydrocarbon receptor modulating agent,
TAMA)，是全新獨特作用機轉藥品。
一、The aryl hydrocarbon receptor (AhR)3是配體依賴性轉錄因子
Aryl hydrocarbon receptor (AhR)
是一種配體依賴性轉錄因子，它調節基因表達細胞、包括免疫細胞和上皮細胞。在健康的皮膚中，AhR信號扮演著不可或缺的作用，經由調節皮膚免疫反應、角質細胞分化、皮膚屏障功能和色素沉著，以及調節氧化反應來穩定皮膚。
AhR的一個重要特徵是它可以被廣泛的配體活化，在細胞質中結合配體後，活化的AhR-配體複合物與AhR核轉位子(AhR
nuclear translocator, ARNT)發生異二聚化作用(heterodimerizes)，導致複合物的轉化進入高親和力DNA結合轉錄因子(high-affinity
DNA-binding transcription factor)中。AhR-配體/ARNT複合物與特定DNA的識別位置結合，而轉錄控制AhR-反應基因。除了在基因轉錄的直接作用外，AhR還能夠經由其他轉錄因子，如核因子kappa-B
(nuclear factor kappa-B)和核因子紅細胞2相關因子2 (Nrf2)(
nuclear factor erythroid 2-related factor 2
(Nrf2))，調節基因的表現。因此，取決於特定的配體與AhR的結合可導致不同基因的誘導或抑制，從而在多種組織中產生多樣的生物反應，如圖二。
圖二 tapinarof作用機轉示意圖
二、AhR信號傳導和乾癬關係
AhR信號已被證明可調節CD4+ T helper
(Th)17和Th22的末端細胞分化，以及IL-17和IL-22
cytokines的表達。AhR信號調節角質形成細胞的末端分化，促進皮膚屏障的完整性，並防止經表皮水分流失。為了保持皮膚屏障的完整性，AhR的活化和信號傳導已被證明是上調屏障蛋白基因表達，包括絲聚蛋白(filaggrin)。另外，AhR調節活化的轉錄因子如Nrf2等，可誘發細胞保護性抗氧化反應，來抑制氧化壓力並恢復皮膚狀態的穩定。
異常免疫反應對乾癬發病機制已清楚確立，乾癬免疫反應的特徵是增加皮膚浸潤和活化CD4+
T細胞反應，包括上調Th17和Th22細胞。免疫細胞和皮膚細胞之間的交互作用導致乾癬斑塊的形成和惡化，且在表皮的角質造成(keratinocytes)異常分化和過度增生。在乾癬表皮分化異常和皮膚屏障功能受損與下調皮膚屏障蛋白的表達與絲聚蛋白(filaggrin)和loricrin有關。另外，經由細胞損傷、炎症和皮膚屏障功能受損等病態效應導致的氧化壓力也與乾癬的發病機制有關。AhR信號的非特異性調節可能是煤焦油作用的機轉，它是乾癬最古老的局部治療方法之一，焦油是有機化合物的混合物，其中多環芳烴(polycyclic
aryl hydrocarbons)可能活化AhR發揮治療作用。
AhR在乾癬中的潛在功能已在AhR缺乏的小鼠中得到證實，在imiquimod誘導的乾癬模型中隨著IL-17和IL-22的增加，乾癬皮膚炎症加重。
此外，野生型帶有內源性 AhR 配體
6-formyllindolo[3,2-b]carbazole的小鼠的治療中發現，此小鼠在imiquimod誘導的乾癬模型中，乾癬樣皮膚炎症和病理學就獲得改善。4
貳、 Tapinarof用於乾癬的治療3
一、Tapinarof藥理作用
(一) Tapinarof藉由調節AhR信號調節免疫
Tapinarof在乾癬病人的臨床機轉是經由抑制關鍵的Th17/Th22細胞因子，IL-17和IL-22，在T細胞的測定中，tapinarof
顯著抑制T細胞擴增和Th17細胞分化，並減少IL-17的產生，支持tapinarof在體內具有抗炎作用是經由AhR信號傳導。4
(二) Tapinarof藉由調節的AhR信號調節角質形成細胞功能的作用
通過調節AhR信號通路，調整皮膚屏障蛋白和使皮膚細胞分化正常化，前兩者都為tapinarof在臨床上對乾癬和異位性皮炎的治療效果提供了合理的機轉。tapinarof已被證明可誘發與皮膚屏障的表達相關的角質形成細胞分化，包括絲聚蛋白(filaggrin)和loricrin。tapinarof在恢復表皮功能的角色是促進皮膚屏障機轉的正常化。
(三) Tapinarof藉由調節的AhR信號減少氧化壓力
在乾癬病人中，血中活性氧 (reactive oxygen species, ROS)的增加和抗氧化的降低與疾病嚴重程度增加有關，tapinarof是一種二苯乙烯(stilbene)分子、含有兩個酚基團(phenol
groups)可直接清除ROS，包括超氧陰離子(superoxide
anions)和羥基自由基(hydroxyl
radicals)，顯示其內在的抗氧化活性。tapinarof
還可誘導AhR-Nrf2轉錄因子途徑，導致抗氧化酶基因，如NAD(P)H、醌氧化還原酶1(quinone
oxidoreductase 1)和血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1)，以降低ROS，AhR調節抗氧化活性和使ROS減少已被證明可以減少炎症反應，包括減少角質形成細胞IL-8表達。因此，tapinarof經由Nrf2途徑和直接清除ROS的聯合抗氧化反應，可共同減少表皮氧化壓力，避免乾癬病人造成顯著細胞損傷。
二、適應症和用法劑量
Tapinarof可通過調節17型T輔助細胞(Th17)細胞因子，核准以每天擦於患部一次的1%
tapinarof乳膏上市，用於治療成人斑塊狀乾癬。2
三、臨床研究與安全性
FDA核准產品上市，主要基於二個臨床試驗結果，將於下列說明。
Robbins
K等人，執行一隨機、雙盲、安慰劑之對照試驗，收納227名輕度至重度斑塊狀乾癬患者，隨機分為6組，以tapinarof乳膏配方進行劑量範圍研究的評估。在本研究中，斑塊狀乾癬患者被隨機分配至0.5%tapinarof乳膏、1%tapinarof乳膏或安慰劑，使用每日一次（QD）或每日二次(BID)治療12週，後續停藥4週，並持續觀察治療效果。以醫師總體評估(Physician's
Global Assessment, PGA）作為治療成效評估，PGA分數最低為0，最高為4，分數越高代表乾癬症狀越嚴重。研究的主要療效終點(primary
efficacy end point)是以PGA反應為基準，定義為在第12週時PGA評分為0（完全清除）或1（幾乎完全清除），並且在PGA
量表從基線下降至少2分。所有tapinarof乳膏組病人達到主要終點的比率均顯著高於安慰劑組。在1%
BID組達到主要終點的比率65%、1%QD組為56%、0.5%BID組為46%和0.5%QD
組36%，在安慰劑BID為11%和安慰劑QD組為5%，除 0.5% BID組外，所有tapinarof組至治療結束後，其效果仍能繼續維持至第16週。而且在治療2週時就能觀察到在乾癬症狀有明顯的臨床改善效果，同時停藥後4週仍保持顯著的改善，tapinarof通常耐受性良好，並且大多數不良反應的嚴重度都是輕微或中度5，可以發現1%治療效果優於0.5%。
Lebwohl MG 等人，在兩個相同的第3期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，評估了1%
tapinarof乳膏治療輕度至重度斑塊狀乾癬的療效和安全性。在試驗1（PSOARING 1,
510人）和試驗2（PSOARING 2,
515人）中共收納1025名PGA2到4分輕度至重度的慢性斑塊狀乾癬成年人，以2:1的比例分配至1%
tapinarof乳膏或安慰劑每天使用一次。主要療效終點(primary efficacy
end point)是以PGA為評估方式，定義為在第12週PGA評分為0（完全清除）或1（幾乎完全清除），並且在PGA量表上從基線下降至少2分。次要終點(Secondary
end point)是乾癬面積和嚴重度指數(Psoriasis Area and
Severity Index, PASI)的評分至少降低75% (PASI
75)的患者百分比；第12週PGA評分為0或1的患者百分比；從基線到第12週受影響的總體表面積百分比的平均變化；以及從基線到第12週PASI評分至少降低90%（PASI
90）的患者百分比。
研究結果：與安慰劑組病人比較、試驗1在第12週時，tapinarof
組的病人能達到主要終點，即醫師整體評估(PGA)評分為0（清除）或1（幾乎清除）且在5分PGA量表中至少降低了2分（6%
vs 35.4%），在試驗2中則是6.3% vs 40.2%。而 (PASI 75 和 PASI
90 改善率亦是tapinarof組大於安慰劑組。試驗一中，PASI
75：(36.1vs10.2，相對比率 relative rate 2.8; 95% CI,
1.7 to 4.5;P<0.001)、試驗二PASI 75：(47.6vs2.8，相對比率
relative rate6.5; 95% CI, 3.7
to11.5;P<0.001)；試驗一PASI90：(18.2vs1.6，相對比率
relative rate 8.5; 95% CI, 2.6
to28.4;P<0.001)、試驗二PASI 90：(20.9vs2.5，相對比率
relative rate7.2; 95% CI,2.9
to18.4;P<0.001)，顯示次要終點結果大致與主要終點的結果相同。在安全性方面，在使用tapinarof乳膏的不良事件包括毛囊炎、鼻咽炎、接觸性皮炎、頭痛、上呼吸道感染和瘙癢等。特別是毛囊炎不良反應在試驗一發生率(23.5%vs1.2%)且因毛囊炎導致1.8%的患者中止試驗、試驗二發生率(17.8%vs0.6%)且因毛囊炎導致0.9%
的患者中止試驗。無論是病人或是研究者評價使用tapinarof局部刺激平均分數都不差於輕微，包括當它被使用於敏感皮膚，如臉和擦爛的區域。因此研究的結論顯示在治療的12週期間，1%
tapinarof乳膏在降低斑塊型乾癬的嚴重程度方面優於對照組。6
肆、總結
Tapinarof在乾癬的療效是藉由活化AhR，一種配體依賴性轉錄因子，使促炎細胞因子包括interleukin-17下調，調節皮膚屏障蛋白表達和促進皮膚細胞分化的正常化且有抗氧化的作用。大部分乾癬患者需使用外用藥治療，tapinarof有效且耐受性良好，可提供乾癬患者另一種選擇。
A New Drug for The Topical
Treatment of Plaque Psoriasis-tapinarof
Shang-jung Chung, Pei-Tzu Lin
Pharmacy, Jen Ai Chang Gung Health
Abstract
Tapinarof is a new drug with a specific
mechanism of action, a small-molecule topical
therapeutic aryl hydrocarbon receptor (AhR)
modulating agent (TAMA). It is developed for the
treatment of psoriasis and atopic dermatitis
clinically. The efficacy of tapinarof in
psoriasis is attributed to its specific binding
and activation of AhR, a ligand-dependent
transcription factor, resulting in the
downregulation of pro-inflammatory cytokines,
including interleukin-17, and regulation of the
expression of skin barrier proteins to promote
skin barrier normalization. AhR signaling
critically regulates skin homeostasis by
regulating gene expression in immune cells and
skin cells. Tapinarof cream 1% is applied to
affected areas once daily and has the
significant efficacy and acceptable tolerability
for plaque Psoriasis. The drug also provides
another treatment choice for patient in
psoriasis. The article will review the available
phase IIb and III tapinarof clinical trial data.
參考資料：
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Agents for Psoriasis Patients.The Journal of
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al. Phase 3 Trials of Tapinarof Cream for Plaque
Psoriasis. N Engl J Med. 2021;385:2219-2229.
通訊作者：鍾尚容／通訊地址：台中市大里區東榮路483號
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