Copanlisib於濾泡淋巴瘤的治療角色
張簡宛宜、項怡平
義大醫療財團法人義大醫院藥劑部
摘要
淋巴瘤可分為何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin
lymphoma)和非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin
lymphoma)。非何杰金氏淋巴瘤依照細胞型態亦可分為濾泡淋巴瘤(follicular
lymphoma)、被套細胞型淋巴瘤(mantle cell
lymphoma)、瀰漫性大B細胞型淋巴瘤(diffuse large B-cell
lymphoma)等，濾泡淋巴瘤屬第二常見的非何杰金氏淋巴瘤。本文將介紹濾泡淋巴瘤治療，並著重於第三線治療-
PI3K抑制劑 copanlisib的藥物作用機轉、臨床試驗結果及使用注意事項等。
關鍵字： Copanlisib、PI3K inhibitors、濾泡淋巴瘤
壹、前言
濾泡淋巴瘤屬第二常見的非何杰金氏淋巴瘤，是一種低惡度形式的淋巴瘤，因大多數病人屬無症狀者，故多於晚期被診斷，可能有的症狀為無痛性外周淋巴結腫大、肝脾腫大或B
symptoms，如盜汗、發熱和體重減輕1。依照Lugano分期法進行淋巴瘤分期，第一期為淋巴瘤侵犯單一區域淋巴結或單個淋巴外組織病灶；第二期為於橫膈膜同側出現兩個區域以上的淋巴瘤侵犯或局限性的相鄰淋巴外組織侵犯，若為鄰近區域亦稱為contiguous
stage II，非鄰近區域則為non-contiguous stage
II；第三期為於橫膈膜兩側皆出現淋巴結病灶;
若侵犯到非淋巴組織(如侵犯至骨髓、肝臟或肺臟)時則為第四期2。總體來說，約40-80%的病人對於初始治療能達到完全反應(complete
response)，但由於濾泡淋巴瘤無法完全治癒，大部分病人最終會疾病惡化，其中更有小於10%的病人屬於難治型濾泡淋巴瘤，意即對於起始治療無反應的病人3。過去的磷脂醯肌醇3激酶(phosphatidylinositol
3-kinase, PI3K)抑制劑(如duvelisib, idelalisib)，因為在臨床試驗中發現有較高的腸胃道、免疫相關毒性及死亡發生率而先後下市4。Copanlisib則是目前唯一核可用於濾泡淋巴瘤的PI3K抑制劑，為第三線治療的新選擇。
貳、 濾泡淋巴瘤治療
根據NCCN治療指引，治療的選擇取決於疾病期別，第I期或contiguous stage
II以局部放射療法或局部放射治療加上anti-CD20單株抗體+/-化學治療，10年無惡化存活期(progression-free
survival)約60-80%5,6。Non-contiguous stage
II者給予全身性療法可改善疾病無惡化存活期，但對於整體存活率(overall
survival)無顯著效益，建議起始治療為anti-CD20單株抗體+/-化學治療+/-局部放射治療，但若預期病人無法耐受化學治療或局部放射治療的不良反應，則建議選擇持續追蹤觀察6,7。若病人屬於有症狀之第III、IV期則建議全身性療法+/-姑息性放射治療(palliative
radiotherapy)。Anti-CD20單株抗體為全身性療法的關鍵藥物，比起單用化學治療，合併anti-CD20單株抗體可有較佳的反應率，並能延長病人的疾病無惡化存活期和整體存活期6,8。於全身性療法後若病人達到partial
remission 或complete
remission，可持續使用單一anti-CD20單株抗體維持治療，臨床效益為可達成更高的反應率，改善疾病無惡化存活期，但無法改善整體存活期8。由於維持治療的毒性亦可能隨著療程增加，目前根據臨床試驗結果建議維持治療不應超過兩年8。不同治療組合於治療指引中無先後順序，選擇時需考量的因素包含先前的治療反應(針對復發者)、潛在副作用、健保給付或經濟考量及臨床醫師經驗等。於NCCN治療指引中，若經第一、二線治療仍復發之病人，第三線治療包含PI3K抑制劑(copanlisib)、EZH2
抑制劑(tazemetostat, 台灣尚未上市)及免疫細胞治療CAR-T 6。詳細治療介紹見表1。
表1 用於濾泡淋巴瘤之全身性治療
參、 Copanlisib藥物作用機轉
磷脂醯肌醇3激酶調節一系列的細胞活性，包含細胞生長、代謝、增殖、分化和移動，PI3K信號通路(PI3K/AKT/mTOR)的激活有助於腫瘤的發展。Copanlisib為磷脂醯肌醇3激酶抑制劑，主要抑制惡性B細胞所表現的PI3K-α和P13K-δ異構體。Copanlisib可藉由細胞凋亡作用及抑制原生惡性B細胞株增生來誘導腫瘤細胞死亡。此外，copanlisib
抑制多種細胞傳導途徑，包括 B 細胞受體訊息傳導、CXCR12 介導的惡性 B
細胞趨化性，以及淋巴瘤細胞系中的 NFκB訊息傳導9。
肆、 Copanlisib適應症、健保規範及使用劑量
Copanlisib的許可適應症為治療曾接受至少兩次全身性治療的復發性濾泡淋巴瘤成人9。健保規範適用於單獨使用於治療曾接受至少兩次全身性治療無效或復發之濾泡淋巴瘤成年病人，患者需曾接受過至少一種
anti-CD20單株抗體及一種靜脈注射型之alkylating agent
治療。若病人先前曾使用obinutuzumab，則不得申請copanlisib。Copanlisib的建議劑量為60
mg，於28天的治療週期內，於第1、8、15天以1小時靜脈輸注之方式給藥，持續治療直到疾病惡化或發生無法接受的毒性9。
伍、 Copanlisib藥物動力學
Copanlisib分布體積為871公升，半衰期為39.1小時，蛋白結合率為84.2%
(主要為白蛋白)。主要由肝臟代謝、膽道排除，大於90%由P450 (CYP)
3A4代謝，小於1%由CYP1A1代謝，因此copanlisib與CYP
3A4抑制劑/誘導劑併用時會產生藥物交互作用影響copanlisib的血中濃度，使用上需留意
，建議處理方式見表2 9。
表2 Copanlisib 與CYP 3A4抑制劑/誘導劑之藥物交互作用
陸、 Copanlisib臨床療效與安全性
第二期臨床試驗(CHRONOS-1) 屬於單組、多中心研究，主要探討copanlisib的長期療效及安全性，納入接受至少2次治療後疾病復發的個案，病人先前的療法必須包括rituximab和烷化劑共有142位病人，其中有104位為濾泡淋巴瘤。142位病人中有80.3%的病人對於任何一種先前的治療無效，60.6%對於最後的療法無效。Copanlisib劑量為60
mg，以28天為治療週期，於第1、8、15天以靜脈輸注1小時的方式給藥。療效方面，整體反應率
(objective response rate, ORR)為60.6%
(86/142)，反應持續時間中位數為14.1個月，疾病無惡化存活期中位數為12.5個月，存活期中位數42.6個月。104位濾泡淋巴瘤病人中，共61位
(58.6%)達整體反應，分別為完全反應15位(14.4%)、部分反應46位(44.2%)。常見副作用為高血糖(50.0%)、腹瀉(35.2%)、高血壓(29.6%)、嗜中性白血球低下(28.9%)。於研究中使用copanlisib治療大於一年的病人並沒有較高的副作用發生率10。
CHRONOS-3為copanlisib的第三期試驗，以2:1的方式將復發低惡度非何杰金氏淋巴癌的病人(濾泡淋巴瘤為275人)
隨機分派至copanlisib合併rituximab 或
安慰劑合併rituximab兩組，於結果發現copanlisib合併rituximab組具有顯著較長的疾病無惡化存活期
(中位數 22 vs 14個月； HR 0.52; 95%CI
0.39-0.69)，但有較高比例的病人發生grade 3以上的高血糖(47% vs
18%)或高血壓(40 vs 9%)的不良反應11。
柒、 Copanlisib使用注意事項
仿單中雖未提供腎功能障礙病人調整劑量的方式，但肌酸酐清除率(creatinine
clearance rate，CrCl)大於等於15 mL/min者，對 copanlisib
的藥物動力學沒有顯著影響9。針對CrCl小於15mL/min及末期腎臟疾病(有或沒有接受洗腎)則缺乏相關研究。因copanlisib經由肝臟代謝，文獻建議對於輕度肝功能不全病人(總膽紅素≤正常值上限且天門冬胺酸轉胺酶
[AST]>正常值上限，或不論AST正常與否病人的總膽紅素>1-1.5
倍正常值上限)不需要調整劑量9。對於中度肝功能不全(Child-Pugh
B)病人，建議將copanlisib劑量減少至45毫克9。目前尚無針對重度肝功能不全
(Child-Pugh C) 受試者進行copanlisib之研究，故無法提供劑量調整建議9。
常見不良反應包含高血壓(35%)、疲勞(36%)、皮膚紅疹(15%)、高血糖(54-95%)、高三酸甘油脂血症(58%)、低血磷症(44%)、高尿酸血症(25%)、腹瀉(36%)、白血球減少症(36%)、血小板減少症(22%)、嚴重感染(19%)等。使用期間建議持續監測血球計數、血糖、血壓及是否有感染癥兆及皮膚反應9。
捌、 結論
第II-IV期濾泡淋巴瘤的一、二線治療皆仰賴合併anti-CD20單株抗體的全身性療法，對於復發性或難治型濾泡淋巴瘤的病人，copanlisib被視為有效且具安全性的第三線選擇，使用期間需緊密監測血球計數、血糖、血壓等項目，現建議使用方式為單獨使用copanlisib治療。
Copanlisib合併其他全身性療法(如R-CHOP或BR)的療效及安全性目前仍在臨床試驗階段，期待未來研究成果能對於復發性或難治型濾泡淋巴瘤可提供更多的治療選擇12。
Copanlisib in the Treatment of Follicular
Lymphoma
Wan-Yi Chang Chien, Yi-Ping Hsiang
Pharmacy Department, E-DA hospital
Abstract
Lymphoma is classified as Hodgkin lymphoma and
non-Hodgkin lymphoma. Non-Hodgkin lymphoma is
divided into numerous subtypes, including
follicular lymphoma, mantle cell lymphoma,
diffuse large B-cell lymphoma, and so on.
Follicular lymphoma is the second most common
type of non-Hodgkin lymphoma. This article
reviews the treatment of follicular lymphoma and
focuses on the PI3K inhibitor – copanlisib, the
third-line treatment of follicular lymphoma,
including drug mechanism, clinical benefits, and
precautions.
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通訊作者：張簡宛宜／通訊地址：高雄市燕巢區義大路1號
服務單位：義大醫療財團法人義大醫院藥劑部／聯絡電話：(O) 07-6150011 ext
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