急性紫質症的治療與FDA新核准藥品
楊錦文1、蔡佳祐2、林雅茹2、吳幸玲2、張凱程2
1長庚醫療財團法人林口長庚紀念醫院藥事管理部
2長庚醫療財團法人林口長庚紀念醫院藥劑部
摘要
紫質症(porphyrias)可以依據症狀分為八個種類，其中又分為急性與皮膚性兩大種類。其中的急性紫質症具有急性或間歇性的症狀，甚至可能會有生命危險。此外，急性紫質症的症狀並不具有特異性，最主要以急性腹痛、便秘、噁心嘔吐等等症狀表現，並可能伴有紅棕色尿液，也因此迅速診斷出紫質症並不容易，並且患者不一定會有家族病史，也有可能是隔代遺傳。所以對於不明原因的腹痛等症狀的患者，要將紫質症的可能納入考量。
急性紫質症容易被特定藥物誘發發作，例如diclofenac、oxcarbazepine、phenytoin、carbamazepine、estrogens等藥物，因此在治療前也建議先將容易誘發紫質症之藥物停用。除了藥物方面，吸菸以及飲酒也被視為是誘發因子之一。平時飲食調整食用高糖分飲食(糖分佔總卡路里60%-70%)也會有助於降低發作的機率。施打高濃度葡萄糖輸液也可以緩解輕微發作的急性紫質症發作的症狀，但僅限於無法及時施打hemin的病患，也不能取代hemin的投予，過度投予高濃度葡萄糖輸液也會增加低血鈉產生的風險。
對於急性紫質症最主要的治療方法是直接投與血基質(heme)。而FDA新核准的藥品givosiran是一個小分子干擾RNA(siRNA)，透過每個月施打一次，可以抑制血基質的合成路徑中ALAS-1的表現，進一步減少血基質有毒前驅物的累積，而達到減少發作頻率的效果。
關鍵字： 紫質症、porphyria、hemin、givosiran、siRNA
壹、 前言
在givosiran的問世之前，急性紫質症的治療只有hemin一種治療選擇，可以直接地補充身體內heme的濃度，進而緩解發作的症狀。
急性紫質症是一種血基質代謝酵素異常突變有關的罕見先天性疾病，最主要是合成血基質(heme)的路徑上的膽色素原脫胺酶(prophobilinogen
deaminase)發生突變，導致在合成血基質的過程中，大量累積血基質的有毒前驅物膽色素原(porphobilinogen)以及δ-氨基乙醯丙酸(delta-aminolevulinic
acid)，導致身體產生細胞機能失調，從而發生急性發作與臨床症狀的產生。
貳、 紫質症種類
紫質症的種類大致可以分為急性以及皮膚性兩大種類。
其中急性紫質症(acute hepatic porphyria, AHP)又分為急性漸歇性紫質症(acute
intermittent porphyria, AIP)、缺乏紫質症(δ-aminolevulinic
acid dehydratase porphyria,
ADP)、遺傳性糞紫質症(hereditary coproporphyria, HCP)以及異位型紫質症(variegate
porphyria, VP)。
皮膚性紫質症則是分為緩發性皮膚病變紫質症(porphyria cutanea tarda,
PCT)、先天性紅血球合成性紫質症(congenital erythropoietic
porphyria, CEP)、肝性紅血球性原紫質症(hepatoerythropoietic
porphyria, HEP)和紅血球生成性紫質症(erythropoietic
protoporphyria, EPP)。
其中又以AIP與PCT兩種類型最為常見。
其主要的症狀類型以及缺乏的酵素詳見Table 11。
Table 1 Classification of porphyrias1
參、 流行病學
在台灣，紫質症的發生率大約在三十萬分之一。在急性紫質症當中，以AIP最為常見，所有罹患AIP(不論症狀的有無)的盛行率在50人每百萬人左右2。根據歐洲的統計，有症狀的AIP盛行率則是在5.9人每百萬人左右3。女性的病患罹患AIP的機率較男性來的更高。
ADP則是非常罕見的一種紫質症，目前只有8例正式記載的男性病例。HCP的盛行率約是2-5人每百萬人，以女性較為常見。VP的盛行率在歐洲是三十萬分之一，其中又以女性的發生機率較高。PCT的盛行率在美國是兩萬五千分之一，捷克斯洛伐克則是在五千分之一1。
肆、 臨床症狀與診斷
一、 臨床症狀
在AIP的發作當中，臨床症狀有間歇性以及急性的內臟表現，發作可能持續數小時至數天，也有可能持續至數周，並且可能會有生命危險。急性腹痛是最常見的症狀之一，便秘、腹脹、噁心、嘔吐和腸梗塞也很常見。而因為疼痛與其他症狀屬於神經性的症狀，不是感染或是發炎所造成的，所以在急性發作期間，通常很少見到有腹部壓痛、發燒以及白血球增多的狀況。急性神經精神症狀也包括焦慮、不安、激動、幻覺、譫妄、冷漠、抑鬱、恐懼症和意識改變。感覺與運動神經元可能會發生病變，而出現四肢疼痛、麻木、感覺異常、遲鈍、運動無力。也會影響自主神經系統與中樞系統，使心跳過速。影響中樞神經後，可能引發癲癇發作與可逆性後腦病變症後群，對下視丘的影響也可能導致抗利尿激素分泌不當症後群(SIADH)，也可能導致低血鈉的發生而引起癲癇發作。排尿困難、尿液滯留、尿失禁、紅棕色尿液，都可能是AIP發作的早期症狀，而紅棕色血尿可能會被誤認為血尿，這是因為血液中porphyrin前驅物濃度升高。
二、 診斷
對於成年人原因不明之神經性內臟方面症狀，例如：腹痛、嘔吐、便秘、肌肉無力、精神病狀、四肢疼痛、頭痛，應該把急性紫質症納入診斷的考量。有症狀之病患，應該檢驗尿液中的PBG以及total
porphyrins，若尿液PBG有明顯的升高(>10
mg/L)，則可以診斷為急性紫質症，並且盡速開始治療。此外，也可以對於AIP的病患進行PBGD基因的檢測，來確認診斷以及對於其他無症狀的家庭成員進行檢測。
伍、 治療
在對急性紫質症發作患者治療前，應先將有可能誘發紫質症發作的誘發因子(藥物、吸菸、飲酒)排除。而急性紫質症發作目前的治療選擇有hemin及givosiran，在臨時緩解症狀則有高濃度葡萄糖輸液可供選擇。
一、 Hemin
對於急性紫質症(AHP)的治療，最主要是使用hemin進行治療，hemin可以直接地補充身體內heme的濃度，在製造heme的路徑中，heme濃度的上升可以負回饋抑制ALAS1的路徑，進而減少一系列porphyrins的有毒前驅物像是ALA以及PBG的產生。使用的劑量是3mg/kg使用靜脈注射方式給予，治療天數為4天。給藥時先使用100mL的生理食鹽水稀釋，再透過0.45µm的過濾器過濾，緩慢投予30分鐘以上。給藥時盡量選擇大條的靜脈或是中央靜脈投與，以避免靜脈炎的發生。輸注完畢後，再使用100mL的生理食鹽水沖洗管路10到15分鐘。對於使用hemin的病人，應監測病患抗凝血功能、鐵質沉積、電解質平衡以及腎臟方面的副作用。
二、高濃度葡萄糖溶液
若無法及時施打hemin，則可以先使用高濃度的葡萄糖輸液來緩解輕微發作的症狀。然而這並不能取代hemin的投予，當可以使用hemin時，也不應該繼續輸注高濃度的葡萄糖輸液，以避免低血鈉的產生。
施打的劑量是D10W 3L QD4。葡萄糖進入體內後會抑制肝臟的PGC-1α，藉由抑制cAMP/CREB途徑來降低PGC-1α的產生，同時也抑制PGC-1α與FOXO-1結合，最終抑制ALAS-1路徑的作用5。
三、Givosiran
Givosiran是一個2019年在美國FDA核准的新藥，givosiran是一段雙股ALAS-1小分子干擾RNA
(small interfering RNA, siRNA) 6。適應症是急性紫質症，作用機轉是givosiran會與RISC
(RNA-induced silencing
complex)結合後，轉譯出單股RNA，再與標的mRNA結合後，降解掉標的mRNA，以此來抑制ALAS1路徑的發生，進而降低PGB以及ALA的濃度。
Givosiran的使用劑量為2.5mg/kg SC
QM，對於肝腎功能不佳的患者，皆不需要調整劑量。但對於投予後發生嚴重肝功能受損的患者，應該先行停藥，待肝功能回復後再從一半劑量(1.25mg/kg)重新投予，若沒有再次發生嚴重的副作用，則可以再將劑量調回2.5mg/kg。
使用givosiran，應注意對患者所造成的肝毒性、腎毒性以及監測血中同半胱胺酸濃度(homocysteine)。同時併用經由CYA1A2與CYP2D6代謝的藥品時，應該降低該藥品的劑量。
另外，根據研究指出，使用givosiran可以降低年發作率74%6，在givosiran的組別也有50.0%的患者在6個月內都沒有發作。同時givosiran可以降低尿液中的ALA與PBG濃度(在第六個月分別減少27.5mmol/mole;12.8mmol/mole)5。
陸、 預後與預防
目前尚未有療法可以完全治癒紫質症，不過可以透過規律的治療與監測，來穩定病情、減少發作的頻率與嚴重程度。為了避免紫質症的發作，應該要避免會加劇紫質症發作頻率及症狀的因子，像是抽菸、飲酒，若有其他病症也應該妥善治療，避免造成身體的壓力。飲食的部分建議與營養師討論一個方案，攝取較高糖含量的飲食，大約佔60-70%總卡路里，同時也要注意避免體重的增加。
藥物部分，對於紫質症患者不安全的藥物，大部分與會誘導ALAS-1以及CYP450有關。例如巴比妥鹽類(barbiturats)、NSAIDs類、抗痙攣藥物(antiseizure
agent)、磺胺類(sulfonamides
antibiotic)、雌性激素(estrogens)等等。也建議醫療人員在對紫質症患者進行治療前，可以先到美國紫質症協會(American
porphyria foundation, https://porphyriafoundation.org/)查詢欲使用的藥物是否適合紫質症患者。
柒、 總結
儘管急性紫質症目前尚無可以治癒的療法，但是經過醫師準確的診斷，以及醫療團隊的照護，患者可以透過規律的治療以及減少危險因子的接觸，避免紫質症進展到影響器官運作或是危及生命的階段。
而對於急性紫質症的治療，最主要的治療是hemin，使用高濃度的葡萄糖輸液可以減緩症狀，而新核准的藥品givosiran可以有效降低急性紫質症患者的發作頻率，提升病患的生活品質，減少往來醫院治療的次數，也提升病患的健康。
Acute Hepatic Porphyria and New
FDA Approved Medications
Chin Wen Yang1, Chia Yu Tsai2,
Ya Ju Lin2, Hsing Ling Wu2,
Kai Cheng Chang2
1Pharmaceutical Affairs Department,
Linkou Chang Gung Memorial Hospital
2Department of Pharmacy, Linkou Chang
Gung Memorial Hospita
Abstract
Porphyrias can be classified as 8 types based on
the symptoms. It can also be classified as acute
hepatic porphyrias (AHP), which tend to develop
acute or intermittent symptoms and is prone to
be fatal, and blistering cutaneous porphyrias.
In addition, the symptoms of AHP were not
specific, and it mainly present as acute
abdominal pain, constipation, vomiting, nausea
and red color urine. Porphyria should be
considered early in the evaluation of patients
with unexplained abdominal pain or
neuropsychiatric symptoms.
The first-line treatment of AHP is
administration of heme. Whereas the new FDA
approved medication for preventing the attack of
AHP is givosiran, which is a small interfere RNA
(siRNA). Givosiran is approved to administrate
once a month. The siRNA can inhibit the synthase
of heme by down-regulating ALAS-1, lead to
reduce the neurotoxic intermediates in the
circulation and reduce the frequency of the
attack.
參考資料：
1. UpToDate [Internet]. Porphyrias: An overview.
UpToDate. [updated 2022 Mar 11; cited 2022 Aug
17]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/porphyrias-an-overview?search=porphyria%20type&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1
2. Phillips JD, Anderson KE. The porphyrias. In:
Lichtman MA, Prchal JT, Lichtman MA editors. The
red cell and its diseases. 1st ed. New York:
McGraw-Hill; 2022, p. 395.
3. Elder G, Harper P, Badminton M, et al: The
incidence of inherited porphyrias in Europe. J
Inherit Metab Dis. 2013;36(5):849-857.
doi:10.1007/s10545-012-9544-4
4. American Porphyria Foundation.org [Internet].
Chicago: The Association; c2010-22 [cited 2022
Aug 19]. ACUTE PORPHYRIAS: EMERGENCY ROOM
RECOMMENDATIONS; Available from: https://porphyriafoundation.org/apf/assets/File/public/professionals/ERGuidelinesAcutePorphyria.pdf
5. Dangsheng Li. PGC-1α: Looking behind the
Sweet Treat for Porphyria. VOLUME 122, ISSUE 4,
P487-489, AUGUST 26, 2005. DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2005.08.010
6. Balwani M, Sardh E, Ventura P, et al. Phase 3
Trial of RNAi Therapeutic Givosiran for Acute
Intermittent Porphyria. N Engl J Med. 2020 Jun
11;382(24):2289-2301. doi:10.1056/NEJMoa1913147
通訊作者：楊錦文／通訊地址：桃園市龜山區復興街5號
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