治療急性與復發性念珠菌陰道炎的
新選擇

王建贏¹、李銘嘉¹、劉潔如²、李文生³

¹新北市立聯合醫院藥劑科、²新北市立聯合醫院一般內科、³新北市立聯合醫院感染科

摘要

念珠菌性陰道炎是女性常見的疾病，目前口服fluconazole和多種局部azole制劑是常見的治療方法，但存在藥物過敏、交互作用和抗藥性等問題，因此需要尋找新的治療方法。近期出現了兩種新型抗真菌藥物，ibrexafungerp和oteseconazole，這些藥物具有更好的藥效和藥物動力學特性，相對於fluconazole更具優勢。Ibrexafungerp是一種三萜類抗真菌藥，具有廣泛的殺真菌作用，特別是對大多數念珠菌屬和抗真菌藥物菌株都特別有效。多個臨床試驗顯示，ibrexafungerp在治療念珠菌性陰道炎方面具有顯著的臨床效果和良好的耐受性，近期已被核准用於急性和反覆性念珠菌性陰道炎。而oteseconazole是新一代的azole類藥物，能夠通過選擇性抑制真菌酶Cytochrome P45051來抑制真菌生長，對多種念珠菌均表現出強效活性，特別是對抗藥性菌株也有效果且交互作用較少。其三期臨床試驗結果顯示，oteseconazole對急性和反覆性念珠菌性陰道炎的治療效果不劣於fluconazole，而且副作用較少。2022年，oteseconazole被美國食品藥物管理局批准用於治療反覆性外陰陰道念珠菌病。然而，ibrexafungerp和oteseconazole對孕婦都是禁忌的，因此需要謹慎使用。此外，成本是使用這些藥物時需要考慮的重要因素，但是對於對其他azole類藥物過敏或有其他禁忌症的人以及對fluconazole產生抗藥性的患者來說，ibrexafungerp和oteseconazole提供了兩個重要的治療選擇。

關鍵字： 念珠菌性陰道炎、Ibrexafungerp、Oteseconazole

壹、 背景

念珠菌陰道炎（vulvovaginal candidiasis, VVC）是一個常見的陰道炎原因，僅次於細菌性陰道炎（bacterial vaginosis, BV）。大約75％的女性一生中至少會經歷一次VVC發作，又以生育年齡婦女中最為常見，而40-45％的女性會經歷兩次或更多次發作^{1, 2}。其中，6-9%將患有復發性念珠菌陰道炎（recurrent vulvovaginal candidiasis, RVVC），這是指每年發生三次或以上的感染¹。某些因素可能會增加VVC發生的可能性，包括抗生素使用、更年期激素治療、基因易感性（例如Sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin-15 （SIGLEC-15）基因或Toll-like receptor 2（TLR2）和Mannose-binding lectin基因的多態性）、糖尿病（尤其服用sodium glucose cotransporter 2抑制劑）和免疫低下的病人³。

外陰部瘙癢是念珠菌陰道炎的主要特徵，而且會伴隨著外陰部灼熱、疼痛和刺激，可能還會有排尿困難或性交疼痛³。症狀通常在月經來之前的一周內加重。外陰部、陰道和子宮頸的身體檢查通常會發現外陰部和陰道黏膜的紅斑和陰部水腫。約四分之一的患者會出現外陰部擦傷和裂縫。然而，這些變化反映了一般性的發炎，不一定是念珠菌感染的特定症狀。念珠性陰道炎的病人可能出現很少或沒有分泌物，當分泌物存在時，通常是白色、濃厚、附著在陰道側壁上且具有結塊狀，成凝乳狀（curd-like）或乾酪狀（cottage-cheese-like），沒有或只有微弱的氣味。VVC約有80-92％為白色念珠菌（Candida albicans）感染所導致的，而其餘則大部分是Candida glabrata。所有的Candida菌種引起的陰道症狀相似，不過C. glabrata和C. parapsilosis所引起的陰道炎的症狀較輕³。一些報告指出非C. albicans的菌種比例正在增加，甚至高達45%，特別是C. glabrata，此情況可能是非處方藥物的廣泛使用、長期使用azole類藥物以及短期使用抗真菌藥物所致^{3, 4}。

在口服azoles藥物治療出現之前，VVC的治療方法包括多種局部azole製劑，雖然有效，但不便於使用。在90年代早期，更安全的口服fluconazole（FCZ）的問世。單次口服FCZ對急性VVC非常有效且耐受性良好，多年來其價格普遍便宜，容易負擔。FCZ已經成為急性VVC和RVVC的治療首選。然而，FCZ的使用並非沒有限制。偶爾患者會表現出過敏和不耐受症狀，且可能出現藥物相互作用。其主要使用限制是懷孕期間禁用和非C. albicans菌種，以及C. albicans陰道分離株的臨床和體外抗藥性增加的問題⁵。此外，雖然作為預防藥物的效果很好，但每周口服FCZ治療RVVC很少能達到治癒，停止維持性治療後VVC的復發率很高⁶。

貳、 VVC治療新藥

一、 Ibrexafungerp

這20年來，急性VVC的治療選擇一直被限制在短期的局部azole類製劑和口服FCZ。Ibrexafungerp （IBX）是一種三萜類（triterpenoid）抗真菌劑，旨在提供VVC的口服替代治療，並於2021年獲得美國FDA批准。它的作用機制類似於echinocandin類藥物，通過抑制葡聚醣合成酶（glucan synthase），破壞真菌細胞壁的1,3-β-D-glucan的形成，從而導致細胞溶解。IBX具有廣泛的殺真菌作用，對麴菌則為抑菌作用⁷。儘管IBX和echinocandin類藥物在結構上完全不同，但它們表現出相似的抗菌譜，對包括azole類在內的念珠菌屬和大多數echinocandin抗藥菌株也特別有效。由於IBX和echinocandin類藥物的結合位置只部分重疊，因此交叉抗藥性較少^{7, 8}。

IBX經口服4-6小時後可達到最高血中濃度，在人體中的平均穩態分布容積（steady state volume of distribution, Vss）約為600 L，蛋白結合率高（>99%），主要與白蛋白結合。其代謝主要經由CYP3A4進行羥基化，再經由葡萄糖醛酸化及硫酸化轉化為不活性代謝物，90%的代謝物會經由糞便排出，排除半衰期約為20小時。動物研究顯示IBX在陰道組織中的濃度比血漿中的高2-9倍。此外，IBX在低pH值（<4.5）的水平下仍能維持其活性，這更具有生理學上的準確性。體外研究顯示IBX在破壞由Candida菌種產生的生物膜（biofilm）方面也比FCZ具有更高的活性，包括FCZ抗藥的菌種，如具有fks1和fks2點突變的C. glabrata和C. auris⁷。

IBX目前有兩項第三期臨床試驗，376名和276名參與者的VANISH 303⁹和VANISH 306¹⁰試驗，所有的研究都是雙盲的，病人包括12歲及以上的女性。

VANISH 303試驗中，共有376名受試者被隨機分配接受單日IBX 300 mg BID（n = 249）或安慰劑（n = 127）。治療組在治療後第11±3天顯示了顯著較高的臨床治癒率（50.5％ vs 28.6％; p 值= 0.001），真菌根除率（49.5％ vs 19.4％; p 值 < 0.001）。在第25±4天，治療組的臨床治癒率顯著高於安慰劑組（59.6％ vs 44.9％; p 值 = 0.009）。IBX耐受性良好，副作用主要為輕度胃腸不適，包括腹瀉（17％）、噁心（12％）、腹痛（11％）、頭暈（3％）和嘔吐（2％）⁹。

VANISH 306試驗，結果再次顯示接受IBX治療（n =188）的患者與安慰劑組（n =88）相比，在第11±3天評估時具有顯著較高的臨床治癒率（63.3％ vs 44％; p 值= 0.007）和陰性培養結果（58.5％ vs 29.8％; p 值< 0.001）。同樣，在後續追蹤（第25±4天），治療組的症狀緩解持續了72.3％，安慰劑組的則為52.4％（p值= 0.001）¹⁰。

在三期試驗中，有3個懷孕案例：其中2例產下正常的嬰兒，未報告胎兒畸形或併發症；另一例在懷孕12週時選擇終止妊娠^{9, 10}。然而，由於動物的孕前研究報告了畸形的發生，因此IBX在懷孕期間為使用禁忌。在治療期間和最後一次劑量給藥後至少4天內，具有懷孕可能性的女性應使用避孕措施。

目前IBX已獲FDA批准用於成年女性和已有月經的青少年女性的VVC治療。劑量為300毫克，每12小時一次，為期1天。對於正在服用強效的CYP3A4抑制劑的患者，劑量應減至每次150毫克，並應避免中強效CYP3A4誘導劑。

參、 RVVC治療新藥 – Ibrexafungerp、Oteseconazole

RVVC最常見的治療方案是使用局部藥物進行7-14天，或使用一次或多次劑量的FCZ進行急性期的治療，然後使用局部藥物進行每週兩次的劑量，或使用FCZ進行每週一次的劑量。這些療程方案並未經FDA批准，而是基於專家意見⁶。

一、 Ibrexafungerp

在2022年12月，IBX被美國FDA批准用於RVVC的治療，主要是基於Scynexis公司的CANDLE研究¹¹，第3期CANDLE研究納入260名RVVC女性病人，評估口服IBX相較於安慰劑對RVVC的有效性和安全性。研究開始時，所有病人均接受了3天的FCZ治療，然後隨機分為兩組，一組每月單日接受IBX 300mg BID，另一組為安慰劑組，持續6個月，主要終點為治療24週後的治癒率。

該研究結果達到了主要終點，與安慰劑治療組（53.1%）相比，65.4%接受每月單日IBX治療的病人在24周內沒有復發（無論是經過培養證實的、推定的或懷疑的感染）（p 值= 0.02）。次要終點顯示，在接受IBX治療的病人中，70.8%的病人未檢測到經培養證實的復發，而安慰劑為58.5%（p 值= 0.019）。在3個月的追蹤期間，IBX相對於安慰劑的優勢保持不變，並在主要和次要終點方面仍具有統計學意義（p 值= 0.034和0.029）。

此外，該研究也對24名未對初始3劑FCZ 150mg產生反應的病人(vaginal signs and symptoms score，VSS分數≥3)子組進行了評估，這些病人open label的接受單日IBX 300 mg BID的治療。結果顯示，71%的病人在接受IBX治療後，症狀顯著減輕或消失。另外，在經過FCZ治療後，10位經培養證實仍有VVC的病人，服用IBX後，80%的病人症狀顯著減輕或消失。

整個研究過程，IBX的安全性和耐受性表現良好。沒有出現嚴重的與藥物相關的不良事件，最常報告的不良事件包括頭痛和腸胃不適（如腹瀉、噁心），這些不良事件大多輕度且沒有患者因不良事件而中止治療¹¹。

二、 Oteseconazole

Oteseconazole（VIVJOA^®）是一種新一代的azole類藥物，具有對真菌酶CYP51的高度選擇性抑制作用。Oteseconazole口服吸收後5至10小時到達CMAX，99.5％至99.7％與蛋白質結合，Vss為423 L。Oteseconazole在體內代謝極少，通過糞便（56％）與尿液（26％）排除，排除半衰期長達約138天。性別、種族/族群或輕度至中度腎功能受損對oteseconazole的藥物動力學沒有臨床相關的影響。Oteseconazole通過對CYP51的高度選擇性抑制來抑制真菌生長，其分子中的tetrazole取代了1-（1,2,4-triazole）metal binding group，並且也改變部分的分子，因此可以識別CYP51內的基質結合部位¹²。相比第二代的azole類藥物，如voriconazole和fluconzaole，oteseconazole的選擇性抑制作用更強，且對人體的影響更小。因為其他azole類藥物會抑制真菌酶CYP51和人類的CYP51及其他CYP酶，產生藥物交互作用。Oteseconazole能高度選擇性地與真菌CYP51結合，而對人類CYP51酶幾乎沒有結合，因此可能會有更少的不良反應與交互作用¹²。此外oteseconazole對多種念珠菌種均表現出強效活性，包括對FCZ和echinocandin抗藥性菌種的有效性，且最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration, MIC）值較低^{5, 12}。

Oteseconazole的第三期臨床試驗（ultraVIOLET）¹³是一個為期50週的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組試驗，納入219位，來自38個美國研究機構，有RVVC病史，且患有活動性VVC的女性和12歲及以上有月經的女孩。在誘導期中，參與者被隨機2：1分派，治療組第一天口服600毫克oteseconazole，第2天450毫克，控制組則是口服150毫克的FCZ（第 1、4 和 7 天）。受試者在第一次階段給藥後約2週回診，確認急性VVC是否已治癒。已治癒急性VVC的參與者進入11週的維持期，在此期間，治療組接受每週一次150毫克的oteseconazole，而對照組則接受每週一次的安慰劑。此外，對參與者進行了額外的37週追蹤¹³。在主要療效終點方面，至少1次培養驗證的急性VVC發作，oteseconazole組為5.1%，FCZ組則為42.2%。次要療效終點，誘導期後急性VVC治癒率方面，oteseconazole組不劣於FCZ組，治癒率分別為 98.5% 和 93.1%。此外，接受oteseconazole治療的RVVC病人有89.7％在50周的維持期並未復發，而接受FCZ治療後只有57.1％沒有復發。兩組在副作用方面沒有顯著差異（oteseconazole和FCZ/安慰劑組分別為54%和64%）。最常見的副作用是感染，分別為36%和44%，主要表現為尿路感染和細菌性陰道病，以及胃腸道疾病，分別為10% 和 11%¹³。由於研究未納入estimated glomerular filtration rate（eGFR）小於30ml/min/1.73m²及Child-Pugh class B或C的病人，因此不建議oteseconazole使用於此族群¹⁴。

Oteseconazole於2022年獲得美國FDA批准用於RVVC，原因是其在三項III期試驗中得到顯著正向的結果，其中包括兩個全球性的VIOLET研究和美國的ultraVIOLET研究，共有來自11個國家、232個試驗中心的875名患者參與（NCT03562156、NCT03561701、NCT03840616）¹²。來自兩個全球性研究的數據顯示，93.3%和96.1%的RVVC女性在接受oteseconazole治療48周維持期後，沒有復發，而在接受安慰劑或FCZ治療的患者中，這一比例分別為57.2%和60.6%¹²。Oteseconazole可以單獨使用，也可以作為FCZ後的後續治療。單一藥物方案包括第1天600 毫克oteseconazole，然後第2天450毫克，從第14天開始每週一次150毫克，持續11週。FCZ-oteseconazole方案則是，第1-7天FCZ的起始劑量為每 72 小時口服150毫克，第14-20天oteseconazole，每天一次，每次150毫克，然後第28 天開始，每週一次，每次150 毫克，持續11週¹⁴。目前沒有比較IBX與oteseconazole用於RVVC的臨床試驗數據。

肆、 新型抗真菌藥物臨床角色

研究結果顯示，新型抗真菌藥物在療效及安全性可代替FCZ治療VVC及RVVC，但成本是一個主要考量因素。在美國，單顆IBX 150毫克錠劑的價格為$149.63美元，oteseconazole 150毫克膠囊則為 $187.20美元；相對的FCZ 150毫克原廠價格為$73.05美元，學名藥則約為$14美元。

對RVVC的病人來說，因為仍受基因型的影響，完全治癒者較少。但預防性投予的抗真菌藥物可提供更長的症狀控制時間。新藥物對於目前廣泛使用的FCZ之地位仍難以撼動。此外，兩種新藥目前於第三期臨床試驗中僅與安慰劑比較療效，未與FCZ直接比較，因此不能證實新藥的療效優於FCZ。另外，很可惜的是對於治療選擇有限的孕婦VVC病人而言，兩種新型抗真菌藥物和FCZ都在孕期禁用。但值得關注的是，IBX及oteseconazole可能對FCZ耐藥的菌種具有臨床價值。

伍、 結論

對於患有急性、嚴重VVC或RVVC的女性，IBX和oteseconazole為醫療人員提供了兩個重要的額外選擇。最有可能受益的人群是對azole類過敏或有其他azole類禁忌症的人，包括藥物相互作用、C. albicans抗藥及非C. albicans菌種。每月服用IBX或每週服用oteseconazole也為RVVC提供了經FDA批准的且有實證支持的治療方法。

Novel Therapies for Treating Acute and Recurrent Vulvovaginal Candidiasis

Jian-Ying Wang¹, Ming-Chia Lee¹, Chieh-Ju Liu², Wen-Sen Lee³

¹Department of Pharmacy, New Taipei City Hospital, New Taipei City, Taiwan

²Department of Internal Medicine, New Taipei City Hospital, New Taipei City, Taiwan

³Department of Infectious Diseases, New Taipei City Hospital, New Taipei City, Taiwan

Abstract

Vulvovaginal candidiasis is a common disease among women, and the current treatment options include oral fluconazole and various topical azole agents. However, these treatment methods are associated with issues such as drug allergies, drug interactions, and resistance, thus requiring the need for alternative therapies. Recently, two new antifungal agents, ibrexafungerp and oteseconazole, have emerged with superior efficacy and pharmacokinetic properties compared to fluconazole.
Ibrexafungerp is a triterpenoid antifungal agent with broad-spectrum activity against most Candida species and most echinocandin-resistant strains. Multiple clinical trials have demonstrated its significant clinical efficacy and good tolerability in the treatment of vulvovaginal candidiasis, and it has recently been approved for the treatment of acute and recurrent vulvovaginal candidiasis. Oteseconazole is a new generation azole agent that selectively inhibits the fungal enzyme Cytochrome P45051 to inhibit fungal growth, and has demonstrated potent activity against multiple Candida species, particularly against resistant strains. Its phase III clinical trial have shown non-inferiority to fluconazole in the treatment of acute vulvovaginal candidiasis and superior efficacy in recurrent cases, with fewer side effects. In 2022, oteseconazole was approved by the U.S. Food and Drug Administration for the treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis. However, both ibrexafungerp and oteseconazole are contraindicated in pregnancy and should be used with caution. Additionally, cost is an important consideration when using these drugs, but they offer important treatment options for patients who are allergic to other azoles or who have other contraindications, or who have developed resistance to fluconazole.

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