淺談頭孢子菌類抗生素之交叉過敏
周育如1、鐘盈姍2
1長庚醫療財團法人嘉義長庚紀念醫院藥劑科、2長庚醫療財團法人雲林長庚紀念醫院藥劑科
摘要
頭孢子菌類抗生素是感染症治療中重要的藥品，其中包含一至五代不同藥物，並各有不同抗菌範圍及使用時機。因藥物普遍性提高，用藥安全的重要性也隨之提高，透過流行病學資料顯示，抗生素製劑相較於其他小分子藥物更容易產生藥物過敏反應，而同類但不同藥物之間是否會產生交叉過敏，便成為影響治療選擇的重要因素之一。經由文獻探討，透過不同面向的實驗，頭孢子菌類抗生素發生交叉過敏主要與結構式中的R1側鏈相關，其次為β-內醯胺環或R2側鏈誘發的過敏反應，而是否發生交叉過敏與抗生素代數與抗菌範圍則無明顯關聯性。至於過敏系統的提示，過多訊息可能使病人治療選擇受到侷限並且增加後線抗生素的濫用，過少訊息亦降低病人用藥安全。因此針對同為頭孢子菌類抗生素中不同藥品間是否要增設過敏提示，應事先審慎評估各藥品間交叉過敏的可能性，以決定增設交叉過敏提示能否兼顧用藥安全及治療選擇。
關鍵字： 頭孢子菌類抗生素、交叉過敏、R1側鏈、過敏警示系統
壹、前言
頭孢子菌類抗生素 (cephalosporins)是一廣泛被使用的抗生素，其中包含的藥品種類繁多，藥品的代別也隨著藥物發展逐年增加，不論是因泌尿道感染至門診就醫抑或是細菌性腦膜炎而住院，頭孢子菌類抗生素皆扮演重要的治療角色。因治療地位的重要性與臨床使用的普遍性皆逐漸上升，不同藥物之間是否有存在交叉過敏的可能性亦成為擬定治療策略中重要的影響因素。本文藉由文獻回顧，欲探討頭孢子菌類抗生素發生藥物間交叉過敏的機轉，期望透過實證醫學的佐證，提供病人更安全的用藥選擇。
貳、流行病學
藥物過敏是一種與免疫相關的藥物不良反應，任何藥品皆可能誘發相關反應，尤其以抗生素、非類固醇類消炎止痛藥
(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)或單株抗體等更為常見。常見症狀包含:
皮疹、蕁麻疹、搔癢、嘔吐腹瀉，而有些病人會發生較嚴重且危及生命的徵象，例如:
呼吸道痙攣而導致呼吸困難、血壓下降或喪失意識等。若用藥後發生嚴重過敏反應，必須立即停止使用藥品並尋求醫療協助，處理完過敏症狀後，應如何避免再次發生亦是用藥安全上不可忽略的重要課題。
根據美國過去20年的流行病學資料，每年因使用頭孢子菌類抗生素而發生藥物不良反應的比例大約1.3-1.7%，女性發生的比例是男性的2到3倍1。依據臺灣衛生福利部食品藥物管理署公告的國內上市後藥品不良反應通報案例分析，2020年被通報的可疑藥品，依照藥理分類，以抗腫瘤藥品為最多
(9,317件，占整體通報50.58%)，其次是全身性抗感染製劑
(2,401件，占整體通報13.05%)，男女比例各為44.31%和53.97%2。根據本院2020年11月至2021年11月藥物不良反應通報系統的資料顯示，整體通報件數共有276件，而與抗生素相關案件占了94件
(34%)，其中頭孢子菌類抗生素藥品被通報了22例，有18例均為中度以上需治療的過敏反應，過敏部位多為皮膚和呼吸系統症狀，男女比例為10:8，平均年齡65.26歲
(標準差18.59)3。
參、藥物過敏與交叉過敏之機轉
根據免疫學的觀點，頭孢子菌類抗生素屬於小分子藥物，須和宿主的蛋白質形成共價結合，以誘發Ig-E相關的過敏反應
(hypersensitivity
reaction)。頭孢子菌類抗生素的藥物結構，可透過β-內醯胺環 (β-lactam
ring)或者側鏈 (side
chain)和宿主蛋白質結合，進而引起免疫反應，其中側鏈又可以依照結構式位置的不同分為R1與R2側鏈
(如圖一)。相關研究指出，R1側鏈是影響藥物是否產生過敏反應較主要的因素4-8，Romano等人於2015年在義大利招募了102位曾經對於頭孢子菌類抗生素發生立即性免疫反應的受試者，利用皮膚試驗
(skin
test)評估不同成分的抗生素是否產生交叉過敏，試驗結果發現，具有相同R1側鏈的抗生素較容易產生藥品間交叉過敏4；A
Pipet 等人利用法國資料庫 Drug Allergy and
Hypersensitivity Database找到25位對於cefazolin發生Ig-E立即性過敏病史的病人，後續藉由皮膚試驗與再次給藥試驗，並且給於足夠治療劑量，結果僅有10位是確定對於cefazolin過敏，其中6位發生全身性過敏反應並伴隨低血壓，2位全身性過敏反應無低血壓，另外2位發生蕁麻疹及血管性水腫。除了cefazolin的試驗，也針對這10位病人給予amoxicillin,
ampicillin及其他頭孢子菌類抗生素 (如: cefuroxime或ceftriaxone等)的皮膚試驗與再次給藥試驗，僅有一位病人對於amoxicillin,
ampicillin, cefuroxime及cefotaxime皮膚試驗呈現陽性反應，在給藥試驗中，其餘皆無觀察到任何過敏相關之反應6。
Figure 1 Structure activity relationships of
cephalosporin
透過各種不同面向的討論，R1側鏈被認為是影響藥物是否產生過敏反應的主要因素，因此也成為不同藥物間是否交叉過敏的關鍵。至於發生不同藥品間的交叉過敏的次要原因則為經由β-內醯胺環的結構式或R2側鏈誘發的過敏反應，若是對β-內醯胺環的結構式過敏的病人可能對大部分的盤林西尼類藥物或頭包子菌類抗生素皆可能產生立即性的過敏反應，不過透過多數試驗的研究結果，R1側鏈誘發的過敏反應約占了整體頭孢子菌類抗生素過敏的90%，因此其為影響藥物是否發生交叉過敏的主要因素4。
根據頭孢子菌類抗生素交叉過敏的文獻，整理目前常用藥品側鏈的相似程度，如表一9,10。具相同R1側鏈即具有高度交叉過敏的風險，並與抗生素的代別沒有明顯的關聯性，舉例而言，第三代頭孢子菌素ceftazidime與第四代cefepime具有相同的R1側鏈，故若有病人對ceftazidime產生Ig-E立即性過敏病史，往後使用cefepime前應再次審慎評估是否產生交叉過敏的可能性，相較於其他同為第三代的頭孢子菌類抗生素
(如：ceftriaxone)，cefepime可能具有更高的風險產生過敏反應。而其中第一代的cefazolin與第二代的cefuroxime，與目前常用的頭孢子菌類或盤尼西林類的抗生素皆未具有相似的R1側鏈，所以發生不同藥物間的交叉過敏可能性較低，但無法代表完全沒有交叉過敏的風險，若是因β-內醯胺環誘發過敏反應的病人，就無法避免此兩藥品發生不同藥物間交叉過敏的可能性。而在臨床使用上，面對曾經盤尼西林類或頭孢子菌類抗生素過敏的病人，再次給予相關的藥品時，除了相同R1側鏈的藥物應於給藥前再次評估風險外，給予其他相似或不同R1側鏈的藥物也需做好預防性的安全措施，一旦發生相關過敏症狀應立即停藥，並視情況評估是否給予解藥。
肆、醫療系統之應用
醫療系統內建置的提示訊息可適時提醒醫療人員降低可避免的錯誤發生，例如:
增設過敏警示於醫師開方系統，避免曾發生過敏的病人再次暴露相同的藥物，提升用藥安全11。然而Nathan
M Krah等人於2021年發表一篇系統性回顧，討論過敏警示系統是否會影響抗生素使用、臨床預後及健康照護相關的成本，納入的文獻包含其中21篇主要探討盤林西尼過敏記錄、9篇關於β-內醯胺類抗生素過敏記錄與11篇包含所有抗微生物製劑的過敏記錄，根據其中真實世界資料的文章探討後發現，抗生素過敏的標誌會增加病人後續暴露於廣效型抗生素的機率，也有較差的臨床預後及較高的治療成本12。以其中一篇美國回溯性分析8,385位住院病人為例，針對有盤尼西林類抗生素過敏註記者，相較於沒有過敏記錄的病人，clindamycin的使用率分別為49%和3%
(p<0.001)、vancomycin為35%和3%
(p<0.001)、gentamicin為24%和3% (p<0.001)，至於fluoroquinolone類則為6.8%和1.3%
(<0.001) 13，由相關統計資料可以推論，因盤尼西林類抗生素過敏記錄而使用後線抗生素治療感染症的狀況不計其數。
Table 1 Beta-lactam antibiotics sharing
identical (block) or similar (gray) R1-side
chains
除此之外，也有相關的文獻探討到若有被註記β-內醯胺環過敏的病人，住院率、住院時間及抗藥性微生物的盛行率皆較高，例如：有盤尼西林類過敏的病人，艱難梭菌
(Clostridioides difficile) 的盛行率較高 (Odds ratio
[OR] 1.23, 95% confidence interval [CI]
1.16-1.32)，對Methicillin有阻抗的金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant
staphylococcus aureus, MRSA) (OR 1.14, 95%CI
1.07-1.32)與對vancomycin有阻抗性的腸球菌 (vancomycin-resistant
enterococcus, VRE) (OR 1.30, 95%CI 1.13-1.50)
14, 15也有相似的結果。而抗藥性菌種的增生，不僅對於病人個體的危害，也可能影響環境的平衡，對於整體醫療是一大負擔。
根據上述頭孢子菌素交叉過敏的機轉，我們認為若在過敏提示系統內，將所有藥物視為同一大類，增設過敏提示，不僅會過度影響病人後續治療，也需付出較大的成本負擔，若針對相同R1側鏈的抗生素類別作提示，雖然針對因β-內醯胺環誘發過敏反應的病人無法提供相對應的警示，但對於大部份的病人皆可避免相關的過敏反應，亦降低後線及廣效抗生素的濫用。
伍、結論
不同頭孢子菌類抗生素的交叉過敏主要與R1側鏈的結構式相關，曾經對相同R1側鏈的藥品過敏的病人，應盡量避免再此暴露於相關藥品。但不論是否給相同R1側鏈的抗生素，都應該在具有安全措施的環境下給予並密切觀察是否發生不良反應。至於醫療系統的提示，應審慎評估不同藥品間交叉過敏的可能性，以決定是否增設不同藥品間的過敏提示。因頭孢子菌類抗生素為目前治療細菌性感染症的大宗之一，若過度增設提示，不僅使得病人後續治療選擇受到侷限，也可能因後線抗生素的濫用而導致抗藥性菌種的增生，進而導致治療成本及死亡率上升。
Cross-allergy among Cephalosporin
Antibiotics
Yu-Ju Chou1, Ying-Shan Chung2
1Department of Pharmacy, Chiayi Chang
Gung Memorial Hospital
2Department of Pharmacy, Yunlin Chang
Gung Memorial Hospital
Abstract
Cephalosporin is an important drug for the
treatment of infectious diseases, including one
to five generations, each with different
antibacterial spectrum and indication. Due to
the increasing of the availability of the drugs,
the importance of medication safety has also
elevated. According to epidemiological studies,
antibiotics agents more likely induced drug
allergic reactions than other small molecule
drugs. Therefore, whether there will be
cross-allergy among different drugs has become a
key factor in the choice of treatment. Based on
literature review, some studies which
investigated the cross-allergy among the
cephalosporin antibiotics by different aspects
showed that it was the main connected with the
structural formula of R1 side chains, followed
by beta-lactam ring and the R2 side chain.
There's no significant correlation between cross
allergy and generation or antibacterial
spectrum. As for the alert of the allergy
system, imprecise warnings may limit the
treatment options and increase the misuse of
broad antibiotics agents, which induce
antibiotic resistance. However, insufficient
warnings may influence patient safety as well.
As a result, it's important to evaluate the
possibility of cross-allergy to determine the
alert of the allergy system building.
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10.18773/austprescr.2018.008
通訊作者：周育如／通訊地址：嘉義縣朴子市嘉朴路西段8號
服務單位：長庚醫療財團法人嘉義長庚紀念醫院藥劑科／聯絡電話：(O) 05-3621000 ext
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