藥物不相容事件之探討—以L-dopa與鹼性藥物為例
施如亮1、熊梅秀2
1天主教永和耕莘醫院教學研究部、2台北市至善老人安養護中心養護組
摘要
藥品主成分的降解可以導致藥理性質的改變，影響藥物的有效性或甚至產生毒性。本文藉由揭示含L-dopa口服製劑與鹼性藥物，在粉末態混合置放後，導致L-dopa的降解變質的案件為例，提醒照護者在處理吞嚥困難病人的用藥時，於非磨粉混合不可的情況下，應盡可能避免「藥粉混合後置放過久」，最好是於臨用前再混合藥物，避免藥物間產生理化性質上的不相容(incompatibility)，以維護病人的用藥安全。
關鍵字： 藥物不相容、磨粉、管灌、incompatibility、L-dopa
壹、前言
藥物的不相容是指不同藥物併存或併用時，產生不預期的變化或副產物，而造成藥物的外觀改變、安全性或有效性的降低，一般可分為物理性、化學性及治療性的不相容1。在藥劑學上較常被討論及注意的情況是，不同的注射液或液劑在混合後，各主成分之間、或主成分與添加物或稀釋劑之間，發生物理性或化學性反應，可能因不互溶而分層、產生不明沉澱物、或造成主成分的降解。然而，錠劑或膠囊劑等固體製劑，經常會設計將整顆錠片以膜衣包覆
(coating)，或使用避光成分的膠囊殼，以避免光線、氧氣、溼氣等外在環境加速主成分的降解，或與其他藥品接觸時發生不可預期的反應。因此，較少有研究人員會去探討固體製劑間的理化相容性。
貳、問題分析
在正常情況下，藥物在經核准上市前，都會進行臨床試驗來證明它的有效性及安全性。將錠片剝碎、磨粉，或打開膠囊取出內容物使用，它們的藥物動力學、有效性及安全性，沒有在上市後加作臨床試驗，是無法被保證與上市前的臨床試驗結果相同的。近年來有越來越多的病人，或因老化、或因疾病，導致有吞嚥困難的問題，甚至需要使用鼻胃(腸)管灌食。由於並非所有的治療成分都有口服液劑或非口服途徑的替代品，因此這類病人在臨床實務上，就有將錠片磨粉或打開膠囊取用內容物使用的需求。
錠劑個別以研缽或磨粉機粉碎後，姑且不論它們先後在容器中交叉汙染可能造成之風險，藥物原本的有效性及安全性已經存疑。倘再將不同的錠片及膠囊內容物混合磨粉，或將錠片磨粉後再加入膠囊內容物，可以預期的是，不同主成分之間，或主成分與其他藥品的賦形劑之間，增加了接觸面積，在空氣中氧氣及水氣的存在下，可能發生一種或多種主成分降解或變質的機率相對變高。在作者服務的養護機構，即曾經發生護理人員將某位住民之藥粉預先混合放置隔夜，造成藥品變色，而招致客訴之案例。茲分享該案例如下：
某住民為長期臥床之管灌病人，平日使用抗癲癇的Dilantin Kapseals及Keppra
Tablets、治療帕金森氏症的Madopar Capsules，以及用來控制顫抖的Inderal
Tablets，共四種藥物，每種藥物每次服用一粒，每日服用三次。每日由早班護理人員將前述兩種錠劑磨粉後，放在包藥紙中，再加入兩種膠囊劑拆除膠囊殼後之粉末，摺成小包備用。該住民的女兒經常至機構探視住民，偶爾會協助餵藥，她於某日發現，通常為粉紅色
(為Inderal Tablets中的色素使然) 的藥物粉末，當日卻呈現深褐色
(見圖一及圖二)，懷疑機構人員備藥有異常而提出客訴案。護理師遂將案件知會機構的專責藥師協助調查，藥師將該四種藥品配對組合進行觀察後，發現Madopar
Capsules的藥粉與Dilantin Kapseals的藥粉混合，在約8小時後，藥粉確實會有褐色小顆粒出現在其中，放置過夜後，則全部變為深褐色。
圖一 藥品粉末變色前
圖二 藥品粉末變色後
參、結果與討論
經查文獻發現，Madopar Capsules中的主要成分L-dopa，其化學結構中具有兒茶酚
(catechol)
基，在鹼性環境、高溫及濕氣存在下，會發生氧化降解反應，先產生具活性的中間產物dopaquinone，而最終產生黑色素寡聚物
(melanin oligomers) (如圖三)2。審視本案住民使用之Dilantin
Kapseals，其主成分phenytoin
sodium，就是一個鹼性成分。在未密封的包藥紙中，L-dopa存在於phenytoin
sodium提供的鹼性環境下，經過一段時間後發生了降解變色是極有可能的。該客訴案經改變該住民用藥的備藥方式，於臨用前，再將Madopar
Capsules的內容物與其它藥品混合後給藥，即不再有藥粉變色的問題。
圖三 L-dopa的氧化降解過程
L-dopa在服用前，因與鹼性藥物phenytoin
sodium的併存，產生交互作用而變色，雖尚未有進一步的實驗證明L-dopa在服用前還剩餘多少的有效劑量？然而，L-dopa無法發揮原有的完整藥效，應已無庸置疑。
Omotani, H.等人曾進行一項研究發現，當L-dopa水溶液與MgO懸浮水溶液混合，起初是無色的，而放置30分鐘後，顏色開始變深，隨著時間延長至360分鐘，顏色加深且有黑色沉澱物產生。分析結果證實，混合液變色是因為黑色素的產生，而在兩天後，L-dopa幾乎完全消失。研究人員再以其他鹼性化合物，如NaOH、Ca(OH)2等，比照MgO以相同方式進行實驗，結果混合液都有變黑之情形，相同的特點是，所有混合液的pH值都在10以上3。因此，可以確認L-dopa在鹼性環境下是會產生降解的。
在臨床上，帕金森氏症的病人常伴隨有便秘的問題，醫師也常會處方MgO錠劑來作為軟便劑；因此當病人長期服用含有L-dopa的藥品，再加上MgO錠劑或其他強鹼性藥品時，切記不要將兩種藥品的粉末混合放置。另外要提醒的是，因為含有L-dopa的錠劑，可能因添加了深色色素而不易觀察到顏色的變化，磨粉後仍然需要避免與鹼性藥物併存。
肆、結論
藥品主成分的降解可以導致藥理性質的改變，影響藥物的有效性或甚至產生毒性。本文藉由鹼性藥物導致L-dopa的降解變質為例，提醒吞嚥困難病人的照護者，在不得已需要磨粉混合的情況下，應盡可能避免「藥粉混合後置放過久」，最好於臨用前再混合藥物。
市面上藥物品項眾多，多重用藥的病人亦不在少數。不同藥物粉末的混合置放，是否因而產生未知的反應而降低藥效？是否因而產生不知名且對病人有害的物質？應該是值得加以探討的議題。建議衛生主管機關能鼓勵研究人員進行相關試驗以明確化，必要時，於仿單中提醒，以維護病人用藥的有效性及安全性。
Issues of Drug
Incompatibility-Finding from L-dopa and an
Alkaline Drug
Ru-Liang Shih, Mei-hsiu Hsiung
Department of Teaching and Research, Yonghe
Cardinal Tien Hospital
Nursing care section, Taipei City Zhishan Senior
Home
Abstract
Degradation of the active ingredient(s) of drugs
may change their pharmacological effects, affect
their efficacies or even result in toxicity.
This article reveals an example that oral
preparations containing L-dopa when being
combined with an alkaline drug in their powdered
state and standing for hours, a chemical
incompatibility took place and lead to the
degradation of L-dopa. The authors intend to
alert patient caregivers not to combine
different drug powders and let it stand for a
long time before use when dealing with the
medication of patients with dysphagia.
參考資料：
1. Begum SG, Reddy YD, Divya BS, et al:
Pharmaceutical Incompatibilites: A Review. Asian
Journal of Pharmaceutical Research and
Development. 2018; 6(6): 56-61.
2. Zhou YZ, Alany RG, ChuangV, et al:Studies of
the Rate Constant of L-DOPA Oxidation and
Decarboxylation by HPLC. Chromatographia 2012:
75, 597-606.
3. Omotani H, Yasuda M, Ishii R, et al: Analysis
of L-DOPA-derived melanin and a novel
degradation product formed under alkaline
conditions. Journal of Pharmaceutical and
Biomedical Analysis 2016; 125: 22-26.
通訊作者：施如亮／通訊地址：新北市永和區中興街80號
服務單位：天主教永和耕莘醫院教學研究部／聯絡電話：(O) 02-29286060 ext
10670
