Entresto^®處方型態分析

蕭賀之、陳佩欣、姚曼麗、陳智芳

馬偕紀念醫院藥劑部

摘要

前言：Entresto^®，商品名健安心，成分為Sacubitril/Valsartan，是近年發展的血管張力素受體-腦啡肽酶抑制劑（Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor, ARNI）藥物。目前核准治療慢性心臟衰竭，依紐約心臟協會(New York Heart Association, NYHA)心衰竭功能分級為第二級至第四級得以使用，進而減少心血管死亡及心衰竭的住院風險。美國心臟學會自2016年心衰竭治療指引中加入此藥物¹。

方法：本研究收集某醫學中心2019年1月至2019年12月使用Entresto®門診之病人，以病歷回溯方式分析就診科別、性別、年齡、劑量、治療前後左心室射出率（Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF）、副作用發生種類及次數、是否併用血管收縮素轉化酵素抑制劑（Angiotensin- Converting Enzyme Inhibitors, ACEI）等，利用excel 分析處方型態。

結果：有360人使用Entresto^®，男性(76.4%)多於女性(23.6%)，年齡分布集中於51-60歲(18.6%)、61-70歲(29.7%)、71-80歲(21.9%)這三個年齡組。療效方面，使用Entresto^®前後左心室射出率，以中位數來說，從33.1%增加至46.4%，增加了13.3%；平均值則從33.5%增加至46.1%，增加了12.6%。檢定方法採用成對雙樣本 t 檢定（單尾檢定），p＜0.05，代表使用Entresto^®後，左心室射出率有顯著的進步。副作用方面，最常見的副作用為低血壓，共有9人（2.5%），其餘為頭暈6人（1.7%）、高血鉀4人（1.1%）、臉部水腫1人（0.3%）、皮膚搔癢1人（0.3%）。

結論：本研究顯示Entresto^®的門診之病人大多符合健保給付準則，療效方面，使用Entresto^®後，對於左心室射出率有顯著的改善。

關鍵字： 心衰竭、Heart failure、Entresto^®、Sacubitril/Valsarta

壹、前言

心臟衰竭是指心臟功能受損，無法打出足夠的血液量來滿足組織代謝的需求，而產生一連串的症狀，如呼吸困難、疲倦無力、氣喘、四肢水腫等。2016年4月美國心臟醫學會(ACC/AHA)更新心衰竭治療臨床指引，提出了新的治療方針，建議 NYHA 第二級或第三級之心衰竭患者可選擇使用ARNI，本研究為探討院內Entresto^®藥品選用的適當性。

貳、方法

一、病人基本資料

本報告收集2019年1月至2019年12月本院(台北院區)使用病人，以BrioQuery version 6電腦程式來回溯收集病人資料，抓取資料有病歷號碼、就診科別、性別、年齡、劑量、治療前後LVEF、副作用發生種類及次數、是否併用ACEI等。

二、排除條件

排除條件為治療前後LVEF資料不足者、療程較短無法納入評估療效者，包括僅使用一個月份後停用、只住院期間使用，出院後門診並未開立。

三、收集資料

本報告收集使用Entresto®口服藥物本院院內藥品碼22521、22525，依健保規範公布之給付準則，分析每個病人的處方使用之合理性。³

健保給付適用規範為Sacubitril+Valsartan (如Entresto^®)：

1. 限符合下列各項條件之慢性收縮性心衰竭患者使用：

(1) 依紐約心臟協會(NYHA)心衰竭功能分級為第二級至第四級。左心室收縮功能不全，左心室射出分率(LVEF)≦40% (初次使用者以一年內心臟超音波、心導管左心室造影、核醫、電腦斷層或磁振造影等標準心臟功能檢查的左心室射出分率數值結果為參考依據，如果是急性心肌梗塞、急性心肌炎或初次裝置左心室再同步心律調節器或左心室再同步去顫復律器者，以半年內心臟超音波、心導管左心室造影、核醫、電腦斷層或磁振造影等標準心臟功能檢查的左心室射出分率數值結果為參考依據) 。

(2) 經ACEI或ARB穩定劑量治療，及合併使用β-阻斷劑最大可耐受劑量已達4週(含)以上或使用β-阻斷劑有禁忌症而無法使用，仍有心衰竭症狀者。

(3) 慢性收縮性心衰竭患者，半年內心臟超音波左心室射出分率(LVEF) ≦40%，在急性心衰竭住院病情穩定後24小時以上沒有使用靜脈注射強心劑、血壓收縮壓≧100亳米汞柱6小時以上、沒有低血壓症狀、沒有增加靜脈注射利尿劑劑量且沒有使用靜脈注射血管擴張劑，仍有心衰竭症狀為NYHA第二級至第四級者。

2. 不應與ACEI或ARB合併使用，開始使用本藥，至少要和ACEI間隔36小時。

3. 曾有血管性水腫(angioedema)病史者，禁止使用。

4. 每日限最多使用2粒。

本報告列入之Entresto®口服藥品廠牌如下：

(1) 22521: ENTRESTO* 100mg FC tab(Sacubitril 49mg/Valsartan 51mg) (諾華)
(2) 22525: ENTRESTO* 200mg FC tab(valsartan 103mg/sacubitril 97mg) (諾華)

四、統計分析方式

透過Microsoft Excel進行收錄案例的基本資料統計，檢定方法則採用成對雙樣本t檢定（單尾檢定）及卡方檢定，當p＜0.05，為具統計學上顯著差異。

參、結果

一、病人基本資料分析

2019年1月至2019年12月本院(台北院區)門診使用Entresto®口服藥品，初步收案人數472人，後續排除僅開立一個月份及只在住院時使用的個案共64人，無治療前後左心室射出率資料不足者共48人。排除條件後收案人數為360人，男性(76.4%)多於女性(23.6%)，年齡分布集中於51-60歲(18.6%)、61-70歲(29.7%)、71-80歲(21.9%)，這三個年齡組，平均年齡64.4歲，範圍28-98歲，病人資料描述如圖一&圖二。

圖一 使用Entresto^®之篩選圖

圖二 使用Entresto^® 各年齡層所占之人數
 

二、 藥品使用評估治療前後LVEF的差異

研究中有18%(65例)使用前的左心室射出分率(LVEF)≧40%，故未符合健保給付，其Entresto®前後的左心室射出率，由使用前33.1%增加至46.4%，增加了13.3%；平均值則從使用前33.5%增加至46.1%，增加了12.6%（p＜0.05），統計分析使用Entresto®前後的LVEF數值，由成對雙樣本 t 檢定（單尾檢定）判斷後，p＜0.05代表使用Entresto^®前後LVEF有顯著差異，詳細如圖三、表一。

圖三 使用Entresto^®前後的左心室射出率平均值

表一 使用Entresto^®前後的左心室射出率數值

三、副作用發生種類及次數

副作用方面以低血壓發生率最高，佔所有Entresto^®之藥品原因的2.5%(9例)，其次為頭暈6例（1.7%）、高血鉀4例（1.1%）、臉部水腫1例（0.3%）、皮膚搔癢1例（0.3%）。

後續追蹤處理方面，低血壓有7人降低劑量，2人暫停使用；皮膚搔癢1人降低劑量；頭暈4人降低劑量，2筆醫令未記錄後續處理；發生高血鉀4人，皆合併使用保鉀型利尿劑，3人暫停使用Entresto^®，1人維持原劑量，但4人皆停用Spironolactone並加入口服排鉀劑Calcium Polystyrene Sulfonate合併治療；臉部水腫1人，醫令未明確記錄發生水腫部位及後續處理，但血管性水腫若於臉部或嘴唇腫脹，此狀況通常不須治療，其他部位如舌頭、聲門或喉頭，可能導致呼吸道阻塞，應立即給予適當治療⁴。

肆、討論

整體而言，僅72%患者符合健保給付規範且本研究發現使用Entresto^®後，對於左心室射出率有顯著的改善，但Entresto^®上市前的PARADIGM-HF試驗以心血管死亡和心臟衰竭住院風險為主要事件，並未提到以左心室射出分率的變化作為療效指標，故無法比較差異性⁵。

在不良反應方面，其中有4個發生副作用高血鉀都有合併使用保鉀型利尿劑，其中為有 1個為腎功能不全之病人，未來可針對本院電腦加強此類特殊族群處方之監測，避免這類副作用之發生。臨床研究中發現血管性水腫在黑人病人發生率較高，而低血壓則易發生於大於65歲的長者，其他副作用在不同性別、種族、年齡上則沒有太大差異。本院研究收錄者皆為亞洲人，大於等於65歲發生低血壓者有6人（3.31%），小於65歲發生低血壓者則有3人（1.68%），採用卡方檢定，p > 0.05，發生低血壓副作用的發生率上在年齡沒有顯著差異，並不會隨著年齡增加而上升，本院不良反應發生率顯示均低於Entresto®上市前的PARADIGM-HF試驗，不論在低血壓（18%）、高血鉀（12%）、眩暈（6%）、血管性水腫（0.5%）結果，但由於本研究收錄人數過少，未必可以反映臨床使用之不良反應發生率，同時真實世界臨床結果可能與嚴格條件控制下的臨床試驗數據也會有所差異。

伍、結論

從本院病人資料系統進行比較，使用Entresto^®後，對於左心室射出率有顯著的改善。而低血壓、頭暈、皮膚癢等副作用，在調低劑量後均有獲得改善。對於原先就有使用保鉀型利尿劑或腎功能不全的病患，更需監測血鉀變化，以免高血鉀副作用產生。

陸、研究限制

本研究副作用統計資料來源是依據電子醫令記錄予以歸納分析，副作用後續追蹤記錄未詳載於醫令情況而可能導致蒐集些許遺漏，目前無法得知。諸多問題，未來需待更進一步與臨床醫師共同討論以做更深入的研究。

Drug Utilization of Sacubitril/valsartan(Entresto^®)

He-Zhi Xiao, Pei-Shin Chen, Man-Lih Yao, Chih-Fang Chen

Department of Pharmacy, Mackay Memorial Hospital

Abstract

Background: Entesto®, is a combination of sacubitril, a neprilysin inhibitor, and valsartan, an angiotensin II receptor blocker. Entresto is indicated to reduce the risk of cardiovascular death and hospitalization for heart failure in patients with chronic heart failure (NYHA Class II-IV) and reduced ejection fraction.
Method: This study retrospective analyzed the demographic data of patients who received Entesto® from January 2019 to December 2019.Collected data include the gender, age, dose, Left Ventricular Ejection Fraction ,etc.
Result: A total of 360 cases were included, female vs. male is 76.4% vs. 23.6%.The age structure of population were 51-60 years (18.6%), 61-70 years (29.7%), 71-80 years (21.9%). In terms of curative effect, the left ventricular ejection rate before and after Entesto® used, and in the median, it increased from 33.1% to 46.4%. The tesrt method was performed by Paired Sample t test (one-tailed test), p<0.05, which represented a significant improvement the left ventricular ejection rate after Entresto®.
Conclusion: This study shows Entresto® significant improvement the left ventricular ejection rate after Entresto®, but patients treated reported hypotension, hyperkalemia as an adverse event. Monitor serum potassium periodically and treat appropriately, especially in patients with risk factors for hyperkalemia such as severe renal impairment, or a high potassium diet .

參考資料：

1. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al: 2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America. J Am Coll Car- diol. Circulation.2017 Apr 28;136:e137–e161
2. FDA Drug Trials Snapshot: Entresto
3. 衛生福利部中央健康保險署：最新版藥品給付規定內容(分章節)。藥品給付規定第二節心臟血管及腎臟藥物(111.1.26更新)。 Cardiovascular-renal drugs 2.14. Sacubitril+Valsartan (如Entresto)」，第 2 節-15 (http://www.nhi.gov.tw)
4. Sacubitril+Valsartan (如Entresto®)仿單
5. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. PARADIGM-HF Investigators and Committees.
Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014; 371(11):993-1004.
6. 易泰用、吳大圩、俞韋如等：Sacubitril/valsartan用於低收縮分率心衰竭的病人〭內科學誌2022：33：298-307


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