Quetiapine仿單標示外使用：鎮靜安眠效果的安全性評估
許博淳1、楊凱婷2
1高雄長庚醫院藥劑部、2高雄長庚醫院臨床藥學科
摘要
大多數醫療指引建議以BZD（Benzodiazepine）類藥物作為治療失眠的第一線用藥，但因為對於BZD類安眠藥物的管制、依賴性與成癮性或產生其他副作用等限制，臨床上醫師通常會偏向尋找替代藥物來取代BZD類藥物的使用。
Quetiapine（Seroquel®）因為其強力的抗組織胺副作用造成的鎮靜安眠效果，近來被視為一個熱門的替代藥物，且越來越頻繁替代安眠藥以仿單標示外用途使用，Quetiapine就是我們所尋找的答案嗎?
但以低劑量quetiapine作為鎮靜安眠用途使用的有效性與安全性仍然不清楚。
因此，本文的研究目的便是檢索文獻資料檢驗使用低劑量的quetiapine是否安全有效。結果發現沒有治療失眠的醫療建議使用quetiapine作為安眠藥物，少數有提到的文獻基於考量副作用的理由，都不建議將quetiapine用於一般無共病失眠的治療。
雖然 quetiapine
較不易發生多巴胺激導性（Dopaminergic）相關的副作用如錐體外症候群、不寧腿症候群等副作用，也沒有成癮性與依賴性，但是對於病人代謝上的副作用影響卻不容忽視。
使用低劑量的 quetiapine ，即使是每日劑量僅25-50mg，就會產生與使用其他SSRI（Selective
serotonin receptor inhibitors）類藥物一樣的糖尿病風險，然而SSRI類藥物已被證實會提高致糖尿病的風險。
一般來說，藉由監測代謝性症候群相關的數值，quetiapine可以作為誘導睡眠藥物，用於改善思覺失調症與雙極情緒障礙患者的共病失眠症。若是因為沒有其他替代選擇而需要使用quetiapine，相關的監測也是必需的，且使用時間越短越好。
應限制於短期使用以避免長期使用所引發的代謝性副作用。若是已經具有代謝性問題或心血管疾病的病人又因而增加體重，就必須進行更進一步的評估是否必須停止。
關鍵字： Quetiapine, off-label use, insomnia
壹、 前言
第二代非典型抗精神病藥物quetiapine除了所核准的適應症外，在臨床也常被作為鎮靜安眠藥物使用，即所謂的仿單標示外使用（Off-label
use）。但在這樣使用的病人偶會發生無法歸咎於其他藥物的副作用，因此近來時常被質疑此用法的安全性1。以問卷方式進行臨床上非典型抗精神病藥物開立用途的調查2發現，32.2%都是為了其鎮靜安眠效果而用，且有12.1%是僅以鎮靜安眠使用為唯一目的使用；這些藥物中以quetiapine比例最高，為了鎮靜作用中占了47%，安眠作用占了73.6%，從研究中可以觀察這樣的仿單標示外使用已經是非常普遍的用法。一項研究結果顯示甚至只有4%的病患將quetiapine用於治療核准的適應症3。
然而美國睡眠醫學會（American Academy of Sleep
Medicine）的治療失眠藥物選擇指引以資料不足為由，未將quetiapine列於可用選擇之中4。目前仍然沒有任何證據等級屬於強力建議的首選藥物，仍以考量利大於弊的BZD（benzodiazepine）類安眠藥物為主。但因考量成癮性與依賴性，與需符合政府監理機關的管制措施，大多被加上額外的評估與會診措施，且使用時間也受限，例如台灣的全民健保給付規定便對其開立前使用評估、時間具有嚴格要求。
因此雖然有被核准的BZD類藥物，但因為臨床上的現實考量，導致醫師通常會偏向不輕易使用而尋求替代用藥。醫師開立quetiapine替代BZD類管制藥物主要是考量BZD被濫用的風險，以及認為quetiapine較安全副作用較低，開立低劑量用法成了常見的替代選擇。本文探討此藥品仿單標示外使用方式是否具有臨床有效性證據，以及是否具有其他方面的安全性問題，以確保病患用藥安全。
貳、 藥物基本資料
Quetiapine是第二代非典型抗精神病藥物，被核可的適應症為治療思覺失調症（Schizophrenia）、雙極情緒障礙（Bipolar
disorder）以及重度憂鬱症（Major depression
disorder）的輔助用藥5。建議每日劑量為300-800mg。嗜睡是非常常見的藥物副作用。近來臨床以低劑量（25-100mg）治療失眠症狀的用法越來越常見，幾乎大部分的處方都是為了鎮靜或安眠而使用2。
Quetiapine如同其他的第二代抗精神病藥物，在不同使用劑量下具有不同的藥理作用6。低劑量下（每日25-100mg）就具有顯著的抗組織胺（H1
antihistaminergic）與抗腎上腺素（α1 antiadrenergic）特性，因此有鎮靜安眠效果、產生姿勢性低血壓的副作用；在中等以上的治療精神疾病劑量下（每日300-800mg）血清素促進效果（5-HT1A、5-HT2A/B、5-HT2C
…etc. serotonergic）與多巴胺拮抗效果（D2 antidopaminergic）才會產生。因為第二代抗精神病藥物的藥理作用與臨床治療連結性並不強，因此約略可知在低劑量下會常見鎮靜安眠與姿勢性低血壓的副作用，而在中高劑量之下才會有抗精神病效果產生。仿單所記載的半抑制濃度（IC50）可以得知其與各受器的親和力（表一）。
表一
由受器結合程度資料發現，quetiapine對於H1與α1受器具有高度親和力，對於其他受器的結合度較低，對於Muscarinic
與BZD受器則是幾無影響。這或許可以解釋常見副作用的成因，且因與多巴胺受器結合所需濃度較高，因此引起錐體外症候群的機率較低。quetiapine在口服後1.5小時可達到最高血中濃度，而半衰期大約六小時，並被肝臟廣泛代謝後於尿液與糞便中排出。
雖有研究指出使用quetiapine治療慢性失眠確實能夠有效的增加睡眠品質，但此研究的樣本數過小7。系統性回歸分析（systematic
review）研究結果顯示雖然在一些睡眠指標有所改進，但是並沒有達到統計上的差異性8。一些研究建議若是病患若同時具有失眠與思覺失調症或情緒問題，可作為治療之輔助9。雖然低劑量的quetiapine可以立即緩解病患的失眠問題，但這樣的做法仍然缺乏安全性與有效性的大型研究資料。
參、 副作用
第二代精神病藥物已經被美國FDA特別黑框標示（black-box
warnings）須注意可能提高失智老年人的死亡率與提高自殺傾向、增加幼兒與青少年的自殺傾向5。相較於其他非典型抗精神病藥物，quetiapine產生肌張力不全症（Dystonia）、錐體外症候群（Extrapyramidal
symptoms）的副作用機率較低，但不代表不會發生。在一個研究雙極性情緒障害患者的副作用發生率調查中顯示約略7-12%的病患會有類似的錐體外症候群副作用產生10。
Quetiapine在仿單加註的特別警語及注意事項中，有特別提醒必須留意高血糖症與糖尿病、高血脂與體重增加的風險。研究指出在體重增加方面，quetiapine會增加受試者0.43個標準均值差（SMD,
standardized mean difference）的體重，相較於有非常顯著影響的Olanzapine，其值為0.74個標準均值差，影響不可謂不大11。迴歸研究分析顯示，在八週內平均會提高0.99kg的受試者體重，與安慰劑組具有顯著的差異（p<0.001）12。美國糖尿病協會也是將quetiapine的增加體重列為中等程度影響、增加糖尿病風險與造成血脂異常則列為資料不足，這或許是因為仍是較早期的資料（2004）13。
引起此副作用的機轉仍不明確，但或許與抗組織胺會增進食慾有關，然而這樣的代謝症候群風險後續可能引發更進一步的心血管疾病或是中風。
Quetiapine通常被認為使用較低劑量就不會有正常劑量下的相關副作用，因此相較於治療精神疾病的每日300-800mg，治療失眠的研究劑量通常限縮在每日100mg以下。有研究以每日25-200mg的中低劑量使用作為研究目標，研究結果顯示在此劑量下仍然會發生相關的副作用，例如血糖與體重增加的代謝相關問題14。低劑量並非表示無傷害，使用低劑量的quetiapine仍然會明顯產生體重增加、血糖的副作用15。
在另一個大型的嚴格低劑量（每日25-50mg）試驗16，進一步排除思覺失調症與雙極情緒障礙患者的研究，探討非精神科病患使用低劑量是否會引發糖尿病的風險。病患開始使用糖尿病藥物或是HbA1c檢驗值大於6.4%作為判定條件，以使用其他SSRI類藥品為對照組發現，低劑量quetiapine與其他SSRI組引發糖尿病的風險沒有顯著差異（每千人9.59人與8.13人），而在丹麥的該實驗組年紀範圍內的總人口糖尿病發生率大約是每千人6.1人，兩組的數據都高於背景值。SSRI引發第二型糖尿病的風險已被注意17，因此quetiapine引發糖尿病的風險不容忽視。
Quetiapine對於高齡病患具有特別高的風險，這或許是因為高齡者的代謝藥物速度較慢，因為監測顯示清除率大約會下降40%。quetiapine對於α1受器也具有拮抗作用，因此也會有姿勢性低血壓的副作用，特別是老年人有可能因為昏沉的副作用導致動作遲緩等相關意外發生，增加跌倒骨折、缺血性心臟病甚至死亡的風險。
其他被觀測到的副作用包含肢體不安症候群（Restless Legs）、靜坐不能（Akathisia）、口乾、日間鎮靜（宿醉感）、注意力減退與QTc間隔延長（QTc
prolongation）。行動上的副作用原因可能是因為抗多巴胺效果，口乾與抗膽鹼效果有關，而注意力減退與日間宿醉感則是因為抗組織胺引起的鎮靜副作用，這對於抗精神病用途的病患來說是屬於不必要的副作用。QTc間隔延長的風險是與劑量成相關性的。雖然對於D2受器的親和力較低，但是錐體外症候群的副作用還是有可能會發生，機率隨著劑量使用的增加而增加。
雖然quetiapine一般來說短期使用不具有成癮性也相當安全，但濫用的危險仍然必須相當注意。若是評估為藥物濫用高風險的病患（例如監獄、曾有濫用史、要求增加劑量或是尋求使用其他藥物等）需要特別留意是否具有濫用的問題。雖然在單獨使用下沒有欣快感或是其他直接使用的娛樂用途，但鎮靜安眠的副作用可以加強其他藥物的效果，常常被濫用在加重其他非法藥物的鎮靜作用上。例如大麻、可卡因或是海洛因。也有報告指出會被用來做為酒精等濫用藥物戒斷症狀的替代品，通常是在一些娛樂場所進行高劑量的濫用，過量使用甚至是致命性的，例如壓碎藥錠進行注射或是以鼻腔吸入18。
肆、 討論
在失眠的治療當中，美國睡眠醫學會治療準則建議可考量選擇suvorexant、eszopiclone、zaleplon、zolpidem、triazolam、temazepam、ramelteon與doxepin，而不建議使用trazodone、tiagabine、diphenhydramine、melatonin、tryptophan、valerian作為治療失眠之用4。
目前沒有任何治療準則建議使用quetiapine或其他抗精神病藥物於治療失眠症狀，不管是Physicians'
Desk Reference、BMJ Best Practice或是UpToDate等治療建議都沒有提及。較低的劑量通常被用來輔助治療因為焦慮等情緒狀態引起的失眠，但這或許是因為藥物本身抗精神病作用所改善的，這不能用來支持使用低劑量quetiapine作為安眠用途的合理性。但相對的，即使使用低劑量，所產生的副作用卻是相當顯著的。
美國睡眠醫學會的治療準則建議不應使用抗精神病藥的鎮靜副作用於治療失眠上，即使是有睡眠障礙的精神病患者。統整各個不同研究的建議結果發現使用quetiapine於治療失眠是有爭議的，通常在助眠效果上的研究有效，但是大多因為副作用的因素建議不要使用。而有效的研究通常受限於低樣本數導致無參考價值4,8。
在醫院遭遇失眠問題通常是因為環境因素，例如進行抽血、測量血壓或是機械警示聲響造成病患睡眠問題，應先以改善影響睡眠的各種影響因子為第一要務。以改善睡眠衛生或是認知行為療法等非藥物治療方式，應優先於使用藥物治療7。
病患必須被監測是否有錐體外症候群的副作用產生。需要特別留意是否發生遲發性運動障礙（Tardive
dyskinesia）、肢體不安症候群（Restless
Legs）、靜坐不能（Akathisia）等相關的運動障礙。
一般來說，若是欠缺其他的藥物選項，藉由適當的監測代謝相關指標與錐體外症候群等動作障礙，quetiapine可以off-label用於改善思覺失調症與雙極情緒障礙患者的失眠症狀，有些報告也認為可以用在改善創傷後症候群（PTSD）的夜間噩夢症狀18。
然而治療指引都不建議將其用於一般大眾失眠症狀的治療。很多的治療指引協會，例如美國糖尿病協會（ADA）、美國精神科醫協會（APA）、美國臨床內分泌醫師協會（AACE）、美國老人醫學會（AGS）等都有明確指出不建議使用quetiapine於失眠用途，大多是考量副作用的因素。
伍、 結論
為了治療失眠而使用quetiapine的文獻證據支持雖然不足，但因為考量各種現實因素、其他替代藥物選用有困難之下在臨床上還是會使用。因此若是要使用此用法需要額外考量該病患是否有代謝症候群的問題，而且應限制於短期使用以避免長期的代謝性副作用。對於已經使用的病患應儘速考慮減量，且應避免使用於具有肥胖、糖尿病、高血脂等疾病史或是家族史的病患。需要監測代謝性症候群相關的血液數值，若是具有代謝性問題或心血管疾病的病人又因而增加體重，就必須進行更進一步的評估或是直接停止使用。
在使用藥物治療睡眠問題之前，改善睡眠相關條件、降低打斷睡眠的干擾頻率等手段介入應優先於使用藥物治療。優先使用認知行為治療、改善睡眠衛生等非藥物手段才是徹底解決失眠的根本之道。
Off-label Use of Quetiapine: the
Safety and Effectiveness of Quetiapine Use for
Sedation and Hypnosis
HSU PO CHUN1, Kan Ting Yang2
1Pharmacy, Chang Gung Memorial
Hospital
2 Clinic Pharmacy, Chang Gung
Memorial Hospital
Abstract
Most medical guidelines recommend
benzodiazepines as the first choice for insomnia
treatment. With the limitation of regulation
rules, addiction and dependence, side effects
occurring…etc, physicians prefer to seek
alternative medicine to replace the use of
benzodiazepines clinically.
Quetiapine (Seroquel®) is a popular alternative
prescribed off-label for insomnia use increasing
frequently due to its anti-histamine effect
causing sedation and hypnosis. Is quetiapine the
answer? But the safety and effectiveness of low
dose quetiapine use for sedation remains
unclear.
Therefore, the aim of this study is to find out
the effect of low-dose quetiapine use whether
safe and effective or not. The finding shows
that there are no insomnia guidelines
recommending quetiapine as a sleeping-pill, a
few studies mentioned suggest not using it as a
choice for non-comorbid insomnia because of its
side effects.
Although quetiapine-caused dopaminergic adverse
effects such as extrapyramidal symptoms or
restless legs syndromes are uncommon as well as
lack of addiction and dependence risk, the
metabolic side effects are more concerning.
The diabetic risk is no difference between
low-dose quetiapine (25-50 mg daily) and SSRIs
(selective serotonin receptor inhibitors), even
if the diabetogenic risk of SSRIs have been
proven.
In general, with monitoring the metabolic
parameters, quetiapine could be prescribed for
schizophrenia or bipolar disorder patients’
comorbid insomnia as sleeping-promoting
medication. If having no alternative choice but
to prescribe quetiapine, monitoring is also
required, and the duration should be as short as
possible.
The restriction in the short-term use could
prevent the long-term risk of metabolic side
effects. The use of quetiapine had to be
discontinued if the patients with metabolic
syndrome or cardiovascular disease were weight
gaining.
參考資料：
1. Lee, T.C., et al., Off-label Use of
Quetiapine in Medical Inpatients and
Postdischarge. JAMA Intern Med, 2016. 176(9): p.
1390-1.
2. Hermes, E.D., M. Sernyak, and R. Rosenheck,
Use of second-generation antipsychotic agents
for sleep and sedation: a provider survey.
Sleep, 2013. 36(4): p. 597-600.
3. Debernard, K.A.B., J. Frost, and P.H. Roland,
Quetiapine is not a sleeping pill. Tidsskr Nor
Laegeforen, 2019. 139(13).
4. Sateia, M.J., et al., Clinical Practice
Guideline for the Pharmacologic Treatment of
Chronic Insomnia in Adults: An American Academy
of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline. J
Clin Sleep Med, 2017. 13(2): p. 307-349.
5. FDA, SEROQUEL® (quetiapine fumarate) tablets,
for oral use. 1997: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/020639s061lbl.pdf.
6. Richelson, E. and T. Souder, Binding of
antipsychotic drugs to human brain receptors
focus on newer generation compounds. Life Sci,
2000. 68(1): p. 29-39.
7. Khaledi-Paveh, B., et al., Treatment of
chronic insomnia with atypical antipsychotics:
results from a follow-up study. Sleep Sci, 2021.
14(1): p. 27-32.
8. Thompson, W., et al., Atypical antipsychotics
for insomnia: a systematic review. Sleep Med,
2016. 22: p. 13-17.
9. Monti, J.M., P. Torterolo, and S.R. Pandi
Perumal, The effects of second generation
antipsychotic drugs on sleep variables in
healthy subjects and patients with
schizophrenia. Sleep Med Rev, 2017. 33: p.
51-57.
10. Calabrese, J.R., et al., A randomized,
double-blind, placebo-controlled trial of
quetiapine in the treatment of bipolar I or II
depression. Am J Psychiatry, 2005. 162(7): p.
1351-60.
11. Leucht, S., et al., Comparative efficacy and
tolerability of 15 antipsychotic drugs in
schizophrenia: a multiple-treatments
meta-analysis. Lancet, 2013. 382(9896): p.
951-62.
12. Barton, B.B., et al., Update on weight-gain
caused by antipsychotics: a systematic review
and meta-analysis. Expert Opin Drug Saf, 2020.
19(3): p. 295-314.
13. American Diabetes, A., et al., Consensus
development conference on antipsychotic drugs
and obesity and diabetes. Diabetes Care, 2004.
27(2): p. 596-601.
14. Carr, C.N., et al., Evaluation of the use of
low-dose quetiapine and the risk of metabolic
consequences: A retrospective review. Ment
Health Clin, 2016. 6(6): p. 308-313.
15. Coe, H.V. and I.S. Hong, Safety of low doses
of quetiapine when used for insomnia. Ann
Pharmacother, 2012. 46(5): p. 718-22.
16. Hojlund, M., et al., Association of Low-Dose
Quetiapine and Diabetes. JAMA Netw Open, 2021.
4(5): p. e213209.
17. Miidera, H., et al., Association Between the
Use of Antidepressants and the Risk of Type 2
Diabetes: A Large, Population-Based Cohort Study
in Japan. Diabetes Care, 2020. 43(4): p.
885-893.
18. Modesto-Lowe, V., A.K. Harabasz, and S.A.
Walker, Quetiapine for primary insomnia:
Consider the risks. Cleve Clin J Med, 2021.
88(5): p. 286-294.
通訊作者：許博淳／通訊地址：高雄市鳥松區大埤路123號
服務單位：高雄長庚醫院藥劑部／聯絡電話：(O) 07-7317123 ext 6274
