回顧Anthracyclines與Trastuzumab之心臟毒性監測及藥事照顧
陳佳亮、林麗梅、王美廸
基隆長庚紀念醫院藥劑科
摘要
心臟腫瘤學是近年來備受重視的議題，癌症治療藥物anthracyclines與trastuzumab常引發癌症治療相關心臟功能障礙（如：左心室心臟功能障礙與心臟衰竭）。本文藉由文獻回顧探討anthracyclines與trastuzumab的心血管風險評估與檢查，心臟超音波監測建議與保護心臟的用藥，提供醫療人員評估anthracyclines與trastuzumab心臟毒性監測與藥事照顧之參考。
關鍵字： 心臟腫瘤學、anthracyclines、trastuzumab、保護心臟用藥
壹、前言
心臟腫瘤學（cardio-oncology）是近年來備受重視的議題，早期癌症病人存活率低，藥物治療多關注於急性期副作用如：噁心、嘔吐、白血球低下…等，隨著癌症篩檢、抗癌新藥以及治療癌症新技術的研發，癌症病人存活率大幅的提升，2004-2008年台灣癌症的新個案五年觀察存活率為44.37%，2015-2019年已上升至54.8%1。然而，接受癌症治療藥物後，隨著存活時間延長，許多心血管併發症發生率增加，甚至影響死亡率。癌症治療藥物從傳統化療藥物、標靶藥物與免疫療法，甚至合併放射線治療都可能產生心血管毒性，癌症治療藥物效果與心血管毒性之間必須取得平衡，因心臟毒性發生時可能延誤治療甚至中斷，直接影響癌症治療藥物選擇、劑量調整以及死亡率，但過度診斷心血管疾病而改變或中斷藥物治療，也可能造成癌症治療失敗2。本文主要探討anthracyclines與人類上皮因子接受體第二型蛋白（human
epidermal growth factor receptor 2, HER2）標靶藥物－trastuzumab常見的癌症治療相關心臟功能障礙（cancer
therapeutic-related cardiac dysfunction, CTRCD），監測方式以及藥物治療之選擇。
貳、癌症治療導致心血管毒性概論
癌症治療引發心血管毒性可分為心臟功能障礙或心臟衰竭、冠狀動脈疾病、瓣膜性疾病、心律不整、高血壓、血栓栓塞、周邊血管疾病與中風、肺高壓及心包疾病2。2019年台灣心臟衰竭指引對於癌症治療藥物心血管毒性造成心肌症，仍引用早期Ewer
MS學者之研究分類定義，第一型與劑量相關，如anthracyclines、alkylating
agents、anti-metabolites、anti-microtubule
agents類藥物導致細胞死亡引發不可逆之心肌功能受損，其中以anthracyclines為最；第二型非劑量相關，如monoclonal
antibodies、tyrosine kinase inhibitors、protease
inhibitors等會引發可逆性心肌功能受損2,3。過去心臟腫瘤學主要探討癌症、癌症治療期間與之後引發心血管疾病，近期研究顯示心血管疾病也可能伴隨或併發癌症，de
Boer
RA等學者依據癌症與心血管疾病直接或間接影響之病因、共同風險因子分為五種心臟－腫瘤症候群（cardio-oncology
syndromes,
COS）類型（見表一），此分類將更有助於醫療人員系統性區分癌症與癌症治療導致心血管疾病病因4。
表一 心臟腫瘤症候群 (Cardio-Oncology Syndrome, COS)4
Anthracyclines所造成心臟毒性可分為急性期（治療一週內）、早發性、遲發性（治療後一年），非劑量相關之急性期心毒性（心包炎合併心肌炎症狀）約<1%較為少見。2015年Cardinale
D等人進行前瞻性研究，2,625人接受anthracyclines治療後有226人（9%）出現心臟毒性，其中美國紐約心臟協會（New
York Heart Association, NYHA）功能分級第一至第二級為183人（81%），第三至第四級為43人（19%），9人於住院期間發生急性心臟衰竭，217人發生心臟毒性但無需住院，心臟毒性多發生於最後一劑anthracyclines後3.5個月（中位數時間），且221人（98%）發生於第一年內5。
Trastuzumab用於HER2-陽性乳癌輔助治療之研究顯示，心臟功能障礙發生率為7-34%，NYHA功能分級第三至第四級為0-4%，造成心臟衰竭相對風險為5.1
(90% CI 3.00-8.72, P < 0.05)，左心室射出分率（left
ventricular ejection fraction，LVEF）下降為1.83 (90%
CI 1.36-2.47, P <0.05)6。
參、癌症病人心血管風險評估與檢查
過去未接受過anthracyclines治療的病人，約10%於治療後1年內出現LVEF降低；過去有心血管疾病病人接受anthracyclines合併trastuzumab與否，LVEF常於3年內出現可測量之變化，後續發生心臟衰竭風險也較高7。進行具心臟毒性之抗癌藥物治療前，應先接受全面性的評估，包括理學檢查、心電圖、心血管風險評估、心臟超音波檢查、心肌灌流掃描、心臟核磁共振攝影與心肌生化標記(cardiac
biomarkers)，如鈣肌蛋白（troponin I、troponin T）、B型排鈉利尿胜肽（B-type
natriuretic peptide, BNP）或
N端前B型排鈉利尿胜肽（N-terminal pro-B-type natriuretic
peptide, NT-pro-BNP）3。心血管風險評估可依年齡、心血管風險因子（包含高血壓、抽菸、肥胖、高血脂、胰島素阻抗）、anthracyclines與trastuzumab藥物使用、涵蓋心臟範圍放射線治療劑量，以及接受其他藥物治療評估（見表二），並依據風險差異於各指引中有不同之心臟超音波監測建議（見表三、表四）2,3,7,8,9。
表二 心臟毒性與風險因子整理表8,9
表三 Anthracycline治療期間心臟超音波監測建議2,3,7,8,9
表四 Trastuzumab治療期間心臟超音波監測建議2,3,7,8,9
全心室縱向應變（global left ventricular longitudinal
systolic strain, GLS）是近年評估CTRCD（見表五）重要項目之一，因
LVEF對於偵測左心室功能輕微變化的敏感性較低，研究指出doxorubicin累積劑量為100-200mg/m2
時，監測LVEF無明顯變化，但GLS卻可能已明顯降低，能預估anthracyclines使用後3至6個月相關心臟毒性7,9。鈣肌蛋白偵測trastuzumab相關CTRCD結果尚不明確，但對於接受過anthracyclines後使用trastuzumab，及接受高劑量anthracyclines治療之病人，監測鈣肌蛋白可能有助於預測心臟毒性7。
表五 癌症治療相關心臟功能障礙(CTRCD)定義比較2,3,7,8,9
肆、保護心臟用藥
當左心室功能障礙持續進展，應給予心臟衰竭治療藥物如血管張力素酶抑制劑（angiotensin-converting
enzyme inhibitor, ACEi）、第二型血管收縮素受體阻斷劑（angiotensin
II receptor blocker, ARB）、乙型交感神經阻斷劑（beta-blocker,
BB）3。少數研究建議ACEi（enalapril）、ARB（candesartan）、BB（carvedilol,
nebivolol）均為可能降低CTRCD風險的保護心臟用藥，但是否應於治療前給予ACEi/ARB/BB，由於各研究間呈高度異質性，並未建議常規開立ACEi/ARB/BB用於預防CTRCD
7,10。
HER2標靶藥物治療顯著改善乳癌病人預後也增加CTRCD之風險，trastuzumab藥品仿單建議治療期間LVEF若較治療前絕對降低幅度≥16%，或LVEF低於正常範圍且較治療前絕對降低幅度≥10%，應考慮暫停使用甚至停藥11。SAFE-HEaRt是第一個評估HER2標靶藥物用於左心室功能輕度障礙（LVEF=40-49%）而不中斷治療的安全性前瞻性研究，主要納入條件為≥18歲，30天內LVEF為40%-49%，第一期至第四期HER2陽性乳癌的病人接受HER2標靶藥物治療（trastuzumab、pertuzumab或ado-trastuzumab
emtansine
（TDM-1）），評估完成療程後，無出現心臟衰竭、心肌梗塞、心律不整或心因性死亡的案例，或顯著的無症狀LVEF惡化。研究共27人（90%）完成療程，LVEF於基礎值評估平均值為45%，治療結束時為46%，2名病人出現心血管案例，1位病人出現無症狀LVEF<35%的變化，研究顯示在心臟腫瘤團隊監測下，給予保護心臟用藥如BB與ACEi仍可不中斷給藥並安全完成治療12。雖此研究受限於樣本數較小，但仍可作為發生輕度心臟毒性病人繼續使用trastuzumab的重要臨床參考依據。
伍、心臟超音波實際監測率
癌症病人在治療期間是否定期接受心臟超音波監測是重要的議題，2021年Chang WT等學者評估trastuzumab用於治療乳癌相關CTRCD之研究，發現台灣三家醫院總計386位使用trastuzumab病人僅223位（57.7%）在治療前接受心臟超音波檢查，127位(32.9%)接受後續心臟超音波追蹤13。2018年Henry
ML等學者對於美國Truven Health MarketScan資料庫調查2009-2014年大於18歲及診斷後6個月接受化學治療之非轉移性乳癌患者，研究發現治療期間規律接受監測較未規律監測之病人有較高心臟衰竭發現率（分別為10.4%與6.5%，p<0.001）14。
陸、結論
雖國外指引提出接受antracyclines與trastuzumab治療病人依風險高低給予不同頻率之心臟超音波檢查，是否有較佳的預後仍未確定，但檢視各醫療體系是否至少如台灣指引建議每三個月接受心臟超音波監測是合理的，各醫療體系應評估建置開立特定藥物定期提示監測心臟超音波警訊，以提升病人用藥安全。對於接受過anthracyclines後使用trastuzumab，及接受高劑量anthracyclines治療之病人，除了規律心臟超音波檢查，可考慮合併心肌生化標記與GLS監測以提高檢測心臟毒性靈敏度，進而提早轉介心臟腫瘤團隊更密切監測或給予保護心臟用藥，避免癌症治療造成之心臟毒性。
Review of Cardiotoxicity Monitoring and
Pharmacological Care with Anthracyclines and
Trastuzumab
Chia-Liang Chen, Li-Mei Lin, Mei-Ti Wang
Department of Pharmacy, Chang-Geng Medical
Foundation Keelung Chang-Geng Memorial Hospital
Abstract
Cardio-oncology has received increasing
attention in recent years. Anthracyclines and
trastuzumab are commonly implicated in the
development of cancer therapeutic-related
cardiac dysfunction (ex. left ventricular
dysfunction and heart failure). This article
review the studies of anthracyclines and
trastuzumab about assessment of cardiotoxicity
risk and proposed diagnostic tools,
echocardiographic surveillance, and
cardioprotective drugs to be able provide
medical health team. To assess the
appropriateness of monitoring of anthracyclines
and trastuzumab induced cardiotoxicity, and
pharmaceutical care.
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通訊作者：林麗梅／通訊地址：基隆市安樂區麥金路222號
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