疑似duloxetine引起多汗症案例報告
鄭淑文、李宜馨、郭貽芳
衛生福利部桃園療養院藥劑科
摘要
服用SNRIs(Serotonin Norepinephrine Reuptake
Inhibitors)的病人約有5~20%會產生多汗的情形，有資料顯示約2%的病人因抗憂鬱藥導致多汗副作用而終止療程。研究指出，對多巴胺轉運蛋白(dopamine
transporter,
DAT)親合度越高的藥品，其產生多汗副作用的比例越高，此副作用通常與給藥劑量沒有明顯的相關性，與病人的診斷亦無關聯性，duloxetine即是其中之一。
過度流汗雖為抗憂鬱劑常見副作用，此副作用也會造成個案不舒服及尷尬，引起服藥配合度不佳，也可能惡化原本焦慮症的潛在症狀。此案例發生於夏季，疑似使用duloxetine引起多汗症副作用，因天氣熱可能忽視因藥品造成多汗情形。臨床上提醒醫療人員需注意此不良反應，並做後續適當處置。
關鍵字： duloxetine、多汗症、hyperhidrosis
壹、 前言
流汗之目的主要為人體體溫調節散熱，如果身體內部溫度超過下視丘腦設定點，交感神經反射被激活，將導致全身出汗、血管擴張和過度呼吸1。多汗症(hyperhidrosis)顧名思義為流汗過多的症狀，流汗量已超過因外在環境和體溫調節所需1。過度流汗可能導致脫水或電解質不平衡等生理不適，也常造成患者社交、職業尷尬而影響生活品質2。多汗症分為原發性多汗症(primary
hyperhidrosis)和續發性多汗症(secondary hyperhidro-sis)，原發性多汗症多在兒童或青春期即開始發生，會受高溫及情緒刺激而加劇出汗情形，且發生在局部，如腋窩、手掌、腳掌、前額等汗腺分布較密集之處，通常雙側對稱，夜間停止出汗，與交感神經過度活化有關，而續發性多汗症與藥品使用或本身疾病，引起發汗因子如表一3，發作部位通常為單側、非對稱性、全身分布，夜間流汗明顯，好發於年齡超過25歲之患者4。
人體汗腺主要受到膽鹼性神經纖維(cholinergic nerve
fibers)所調控，而血液中循環的腎上腺素神經傳導物質(adrenergic
neurotransmitters，例如norepinephrine,和dopamine)也可能會刺激汗腺排汗。因此會影響這些因子的藥品皆可能影響周邊神經系統的排汗作用5。另外，serotonin
亦可能經由作用於下視丘的serotonin受體影響體溫，serotonin與體溫的關係可藉由血清素症候群造成體溫升高及增加排汗而得知6。
本文主要探討抗憂鬱藥品-duloxetine引起多汗症的案例，duloxetine作用機轉為血清素及正腎上腺素再回收抑制劑(serotonin
and norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs)，適應症擴及重鬱症、廣泛性焦慮症、糖尿病周邊神經痛、纖維肌痛。回顧文獻在服用抗憂鬱藥的病人中約有5%~14%會出現多汗的副作用。而使用SSRIs的病人中，此副作用約佔10%；服用SNRIs的病人約佔5~20%，且此種副作用並不會隨著服藥時間而消失6。過度流汗雖為抗憂鬱劑常見副作用，但此副作用也會造成個案不舒服及尷尬，引起服藥配合度不佳，也可能惡化焦慮症的潛在症狀。醫療人員需注意此不良反應，並做後續適當處置。
貳、 案例
個案為24歲女性，診斷為重鬱症，未有其他內科疾病，近3個月有憂鬱症狀合併無助、無望感、精神動力減緩、過度低自尊、容易自責、焦慮、煩躁、食慾降低、睡眠時間增長且害怕醒來，並有反覆自殺意念，在他院治療。2020年5月29日因自殺行為而入院治療，住院期間用藥時序如圖一，一開始使用duloxetine
30mg/day，至2020年6月1日調升至60mg/day持續治療，於2020年6月14日才反應自開始治療後約一週便有夜間多汗狀況，睡覺起來衣褲都是汗水，相當不舒服，2020年6月13日整個褲子濕透，個案表示未曾有過如此情形，且否認過度蓋棉被及夜驚問題，評估其未有發燒、意識混亂、激動及肌肉僵直等血清素症候群情形。抽血檢驗其甲狀腺素、血糖、血鈉、全血球計數、尿液、心電圖檢查皆為正常，如表二。因非為更年期婦女，亦排除女性更年期症狀，且未有相關家族史，然而考量個案病況，並未立即停用
duloxetine，而於2020年06月15日以biperiden
1mg/day治療，第二天出汗情形隨即改善。以Naranjo
scale評估不良反應如表三，得分為7分，屬於極有可能因藥品引起的不良反應。
表一 引起流汗之因子3
圖一 用藥時序圖
表二 相關檢驗值
表三 藥物不良反應評估表(Naranjo algorithm scale)
參、 討論
重鬱症是常見的情緒疾病，根據美國精神協會對橫跨3種年齡組憂鬱症臨床實務指引(APA
Clinical Practice Guideline for the Treatment of
Depression Across Three Age
Cohorts)專家建議，針對患有憂鬱症之成人，以醫病共享決策之方式提供心理治療、第二代抗憂鬱劑或兩者合併療法治療，可幫助憂鬱症發作的病人7。第二代抗憂鬱劑包括選擇性血清素再回收抑制劑(Selective
Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs)、血清素與正腎上腺素再回收抑制劑(Serotonin
Norepinephrine Reuptake Inhibitors, SNRIs)、正腎上腺素與多巴胺回收抑制劑(Norepinephrine
Dopamine Reuptake Inhibitors, NDRIs)、血清素拮抗/再回收抑制劑(Serotonin
Antagonist/Reuptake Inhibitors, SARIs) 、其他類如agomelatine、mirtazapine、vortioxetine。然而此類藥品的副作用卻往往造成病人用藥配合度不佳、降低劑量或停藥的原因。抗憂鬱藥引起的多汗症(antidepressant-induced
excessive sweating，簡稱ADIES)，即是其中之一。有資料顯示約2%的病人因抗憂鬱藥導致多汗副作用而終止療程5,6。
有許多原因會引發多汗症，故鑑別診斷以了解個案的狀況甚為重要，完整的醫療評估，例如詢問家族病史、首次發作時間、檢視及了解發生多汗之部位、持續時間、發作頻率、夜間流汗狀況、對生活是否造成影響；若懷疑為續發性多汗症，應進一步用藥史之評估、抽血檢查，如甲狀腺功能檢驗以了解甲狀腺是否亢進，導致交感神經興奮而出汗、全血球計數檢驗以了解是否有血液疾病，如淋巴系統增殖性疾病(lymphoproliferative
disease, LPD)、骨髓增殖性疾病（myeloproliferative
disorders, MPDs）、針對更年期女性做女性荷爾蒙檢查，以了解是否因更年期賀爾蒙失調導致等4。另外也可藉由多汗疾病嚴重分數(hyperhidrosis
disease severity scale, HDSS)(如表四)
8了解嚴重度及評估未來治療是否有效之依據。
表四 多汗症疾病嚴重程度量表(Hyperhidrosis disease severity
scale, HDSS) 8
在一篇統合分析中，針對第二代抗憂鬱藥導致多汗症的比較，發現SSRIs及SNRIs發生多汗症的機率沒有統計學上的顯著差異。而SSRIs及SNRIs發生多汗副作用的機率與給藥劑量沒有明顯的相關性，與病人的診斷亦無關聯性。SSRIs中之個別藥品發生多汗副作用的機率差異甚大，其中，fluvoxamine發生率較低(與安慰劑相比並無統計學上的意義)，而sertraline及paroxetine有較高的發生率。SNRIs中之個別藥品間發生多汗的副作用並無統計學上的顯著差異，然而duloxetine及venlafaxine有相對較高的發生機率。研究指出，對多巴胺轉運蛋白(dopamine
transporter, DAT)親合度越高之藥品，其產生多汗副作用的比例越高6。在一個探討duloxetine安全性及耐受性的研究中，103名每日服用duloxetine
120mg的重度憂鬱症患者中約有10%顯示有多汗症之副作用9。
除了藥品本身造成的不良反應，藥品之間的交互作用也有可能引發不良反應。根據一篇案例報導顯示，duloxetine與agomelatine可能存在藥效學交互作用，原因為腎上腺素過度刺激(adrenergic
overstimulation)，使得多汗的副作用發生率增加。此外，duloxetine在人體內的代謝主要由CYP1A2及CYP2D6負責，因此會抑制這兩種代謝酶的藥品，可能會使duloxetine在人體內的血中濃度增加，隨之提高副作用的發生率10。
一個隨機分派、安慰劑控制試驗中的文獻指出，terazosin已被認為可緩解藥品引起的多汗，推測其機轉，乃因terazosin作為一個α1拮抗劑，影響下視丘，減少交感神經張力所致11。trazodone亦為α1拮抗劑，能減少多汗問題10。
Aripiprazole為D2部份致效劑(partial
agonists)，可直接穩定受多巴胺影響的體溫調節中心來促進體溫的平衡。其在某些案例報告中也被建議作為
ADIES 的一種可行治療方法12。
某些抗膽鹼藥品，例如benztropine、glycopyrrolate及oxybutynin，已被報導有效用於控制ADIES11,15。此類抗膽鹼藥品被認為能透過直接抑制由膽鹼神經纖維所控制的汗腺來減少過度出汗5,13。要注意的是benztropine容易穿過血腦屏障，因此較易引起認知方面的不良影響，而glycopyrrolate較不易穿過血腦屏障，因此在使用上較為安全13。
Cyproheptadine是乙醯膽鹼、血清素和組織胺之拮抗劑，也被用於控制ADIES。透過
5-HT2A
的拮抗作用，進而調控血清素，影響下視丘的體溫恆定。此外，其周邊神經的抗膽鹼作用亦可減少過度出汗6
。
藥品導致多汗之處置原則，一般為降低劑量、轉換劑型為持續釋放錠、停用該藥、轉換藥品或因考量病情維持用藥並加入其他能解除副作用之藥物，此種狀況需再考量個案之共病情形，以免又產生另一問題14。
此個案的多汗症發生於服用duloxetine
60mg約一週後，其家族史未有多汗情形，探詢過去孩童、青少年時期病史也未有多汗的症狀，多汗的發作部位擴及全身，而非局限在腋下、手掌或腳掌，且發汗時間於夜間，本身未有內科疾病，客觀檢驗數據未有異常，排除甲狀腺亢進、低血糖、低血鈉、惡性腫瘤、心臟疾病、血清素症候群等可能造成多汗之原因，住院期間生活作息正常，故疑似為duloxetine引起。病人約在服用duloxetine
二週後才反應一週前開始有多汗情形，因為病人的病情嚴重，遂不考慮降低劑量或轉換其他抗憂鬱劑，而以biperiden
1mg介入治療，以緩解其副作用。biperiden
為一作用於中樞神經之抗膽鹼藥物，除了可緩解帕金森氏症及藥物引起之錐體外症候群，對於過度流涎及流汗亦有療效。此藥品先前只有個案報告指出可緩解clozapine所引起之多汗副作用15，雖未有治療因抗憂鬱劑導致多汗副作用之案例，但其抗膽鹼作用也的確改善個案過度流汗的情形。
肆、 結論
Duloxetine除了用於重鬱症、廣泛性焦慮症情緒性疾病外，對糖尿病周邊神經痛、纖維肌痛亦能改善，乃因為其對正腎上腺素的作用，繼而帶來惱人多汗之副作用，因此，除了造成社交問題、人際關係及生活品質大受影響外，亦會降低服藥配合度，導致病情難以控制，將付出更多之醫療成本，醫療人員應注意此常見的副作用，特別是在夏季，因天氣熱可能忽視因藥品造成多汗情形。
若懷疑為藥品引起的多汗症，應進一步評估導致副作用藥品的去留，與病人雙向溝通，權衡療效與副作用，以全人醫療角度，妥善擬定治療計畫。
Duloxetine Induced Hyperhidrosis :
A Case Report
Shu-Wen Cheng, Yi-Shin Li, Yi-Fang Kuo
Department of Pharmacy, Taoyuan Psychiatric
Center, Ministry of Health and Welfare
Abstract
Antidepressant-induced excessive sweating(ADIES)
occurs in 5~20% of patients taking SNRIs. Data
shows about 2% of patients discontinue their
treatment due to hyperhidrosis. Recent studies
suggest that the risk of excessive sweating for
antidepressants was associated with increased
affinity for the dopamine transporter(DAT). The
incidence of drug(including duloxetine) induced
hyperhidrosis is related to neither dosage nor
indication. Excessive sweating is a common side
effect of antidepressants, it is not only
bothersome but embarrassing. This side effect
may cause poor medication adherence as well as
worsening the pre-existing symptoms of anxiety
disorder. In this case report, we present a
suspected case of duloxetine-induced
hyperhidrosis. The hyperhidrosis may be omitted
in summer which our case took place because of
the hot weather. We kindly remind health
professionals to notice this side effect and to
make further management appropriately.
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