免疫檢查點抑制劑之免疫相關
不良反應的長期影響
蘇琪勝
國泰醫療財團法人國泰綜合醫院藥劑科
摘要
免疫檢查點抑制劑對於多種癌症具有良好的治療效果，能延長病人存活期。即便免疫檢查點抑制劑常有免疫相關不良反應風險，只要處理得當，仍屬可控。也因為免疫檢查點抑制劑的使用趨於廣泛，除了治療癌症的效果，病人後續可能受到的延遲性及慢性免疫相關不良反應的風險，及對長期生活品質的影響也開始受到關注。本文就免疫相關不良反應的發生原理及特性、臨床處理的原則以及延遲性和慢性免疫相關不良反應的特性與相關臨床考量進行說明，希望能提供臨床照護者針對免疫相關不良反應更全面的考量，以期提供病人適當的照顧選擇。
關鍵字： 免疫檢查點抑制劑、延遲性免疫相關不良反應、Immune checkpoint
inhibitors、Delayed immune-related adverse
effects、Chronic immune-related adverse
effects、Long-lasting immune-related adverse
effects
前言
截至2021年底，美國及歐洲核准免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint
inhibitors, ICIs)的適應症已擴及17種癌症。過去五年，美國食品藥物管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)批准了三種PD-1抑制劑(nivolumab、pembrolizumab、cemiplimab)、三種PD-L1抑制劑(atezolizumab、avelumab、durvalumab)和一種CTLA-4抑制劑(ipilimumab)。
免疫檢查點為表現在免疫細胞表面的受體，尤其是T細胞，此受體與免疫恆定調控有關。免疫檢查點受體PD-1表現在T細胞表面，而其主要配體PD-L1則表現在腫瘤細胞及腫瘤浸潤骨髓細胞1,2。
腫瘤細胞能利用此機轉維持免疫耐受性(immune
tolerance)，使不被免疫細胞攻擊。而此機轉在生理上同時也具有避免自體免疫的功能。另外，動物實驗發現將PD-1、PD-L1基因去除具誘發關節炎及心肌萎縮的現象。所以，利用ICIs能誘使T細胞攻擊腫瘤，同時也可能誘發病人自體免疫反應1,2。
ICIs引發的免疫相關不良反應(immune-related adverse effects,
irAEs)是病人及臨床照顧者在使用這項療法時需要處理的問題。嚴重的irAEs雖然少見，但仍有機會發生0.4-1.2%的死亡風險3。
文獻指出，irAEs 的長期影響可能比原先預期的常見。在近期一項針對18,000位接受ICIs治療病人的統合研究分析發現，約有66%的病人發生至少一次任何等級的irAEs，而發生三級以上的約佔14%；其中部分病人症狀持續未緩解或緩解後形成慢性後遺症，而對病人本身或照顧者帶來一定程度的負擔4。此類長期副作用雖然多半屬於輕微，但影響範圍擴及內分泌、風濕免疫、肺部、神經等系統1。
壹、 免疫相關不良反應的長期影響可能的機轉1
對免疫療法反應較佳的病人，其本身T細胞及B細胞通常有較高的基因組庫，較容易生成免疫細胞的記憶效果，但也較容易誘發T細胞的長期免疫毒性。
無論何種ICIs，只要對病人產生穩定療效，其療效都超過藥物的半衰期。而這種持續的藥效學表現則可能造成病人長期免疫相關不良反應。
如果免疫療法帶來的療效與毒性皆源自同一機轉，可預期能長期維持療效的病人會有較高發生irAEs風險。其他影響irAEs因素還包括：體內菌叢生態、病毒或其他特定組織器官的影響。
貳、 免疫相關不良反應的特性：劑量、部位、發生時間
臨床試驗統計發現，ICIs的種類及使用劑量與irAEs發生率間的關聯性各異。藥物種類方面，使用PD-1、PD-L1抑制劑的病人，嚴重irAEs發生率為10-15%，而使用CTLA-4抑制劑的病人，發生率為38.6-57.9%1。藥物劑量方面，CTLA-4抑制劑與irAEs發生率有劑量正相關性，而PD-1、PD-L1抑制劑則無明顯關聯性1。
雖然身體的任何器官都有機會發生irAEs，但irAEs發生率較高部位可能具有某些特性，例如常與環境接觸的器官：皮膚、肺臟、肝臟、胃腸道，以及可能已經存在自體免疫疾病的器官：甲狀腺、關節1。
irAEs
好發時間點，主要在開始免疫治療的最初三個月。但實際上在治療期間任何時間點皆有可能發生，即便停藥後數個月後也有機會發生。irAEs
平均發生時間中位數為開始使用免疫療法後63天4。
不同癌症發生 irAEs 的部位與時間快慢可能不同。以肺癌為例，發生irAEs的部位先後依序為皮膚、內分泌及肺炎；若以皮膚癌為例，其發生irAEs的部位先後則較隨機4。
不同免疫療法藥物種類，發生irAEs的時間點可能也有差異。例如，PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、ICIs合併化療，更容易出現延遲性免疫相關不良反應(delayed
irAEs or late onset irAEs)，部分原因可能是病人使用這類藥物時間較長4。
從使用 ICIs 到第一次發生irAEs的時間關係在第6、12、24個月時，累積發生率分別為42.8%、51%、57.3%。與真實世界數據相比，臨床試驗平均追蹤時間約12個月。所以實際上有相當部分的irAEs未能在臨床試驗中觀察到4。
參、 延遲性及慢性免疫相關不良反應
一、 延遲性免疫相關不良反應 (Delayed irAEs or late onset
irAEs)
延遲性 irAEs定義為開始免疫療法一年後發生的免疫相關不良反應。延遲且嚴重的 irAEs
粗估發生率為5.3%。發生延遲性 irAEs的病人約有58%治療初期已發生過 irAEs。此外，再度發生延遲性
irAEs 的病人有86%會發生在不同部位5。
最常見的延遲性 irAEs
主要為腸炎、皮疹、肺炎。這些病人中有74%在接受PD-1抑制劑治療期間發生不良反應，12%為過去三個月內有使用，14%為已停用超過三個月5。所以，irAEs在任何時間點皆有可能發生，但更高比例會是在藥物治療期間。
二、 慢性免疫相關不良反應 (Chronic irAEs or long-lasting
irAEs)
慢性 irAEs定義為停用ICIs後，irAEs
仍持續超過12週以上。根據一篇收錄387位melanoma病人的cohort
study，使用PD-1抑制劑治療，慢性 irAE發生率可達43.2%6。
常見的慢性 irAEs主要為：內分泌功能低下(甲狀腺低下、第一型糖尿病)及風濕免疫相關毒性(關節炎)1。
造成某些irAEs無法復原並進展至慢性 irAEs的可能原因有兩類：發炎性功能喪失(burnout)、悶燒性發炎反應(smouldering
inflammation) 1。
發炎性功能喪失(burnout)是指相關的組織細胞遭受不可逆的傷害，致使其生理功能無法回復。內分泌功能喪失即屬於此類型，通常無法回復而需長期使用荷爾蒙藥物補充1。而悶燒性發炎反應(smouldering
inflammation)是指其原因較偏向自體免疫反應，因受到 ICIs
作用而被誘發成亞急性或慢性發炎反應1。
肆、 IrAEs的處理原則
IrAEs的處理原則為：症狀處理、停用ICIs、使用高劑量類固醇，甚至在類固醇使用無效時使用其他免疫抑制劑。通常須先診斷及分級irAEs，大於等於二級以上的irAEs需給予適當的類固醇或免疫抑制劑，並在72小時後主動進行評估調整。IrAEs使用類固醇包含減量期間通常至少需要3週以上，而過早停用類固醇可能使病人irAEs復發，嚴重可造成病人死亡7。
伍、 各類慢性irAEs的特性及考量
一、 內分泌irAEs
內分泌irAEs為最早被歸類的慢性 irAEs，使用ICIs
的病人發生率可達15-40%。與其他irAEs最大的不同點是不需要使用高劑量類固醇治療。一項小型研究指出，類固醇無法減輕內分泌相關不良反應初期的嚴重度，通常也無法復原8。此類病人無須停用ICIs，而是必須使用相對應的荷爾蒙進行治療1。
(一) 甲狀腺低下為最常見ICIs引起的內分泌相關irAEs。其中使用
PD-1、PD-L1抑制劑的病人發生率約10%，而使用ipilimuab 合併
nivolumab 的病人則升高至 20%。甲狀腺低下的irAE發生時間中位數為藥物開始使用後六週，而此類甲狀腺功能低下通常為不可逆1。通常需終身使用甲狀腺素。
(二) 腦下垂體炎幾乎是ICIs才會引發的irAEs，使用ipilimumab的病人約5-10%在使用後約9-12週左右發生。而使用PD-1、PD-L1抑制劑的病人發生率<1%，且常發生在使用後26週左右1。
病人發生腦下垂體炎的急性症狀為頭痛、噁心、複視，或者也有因為繼發的腎上腺功能不足而有疲勞及噁心的症狀1。
腦下垂體炎繼發的腦下垂體功能不足通常為不可逆的，病人需補充類固醇、甲狀腺素及性腺激素。類固醇如prednisone
每天 5-7.5 mg 或 hydrocortisone 20-30 mg
於一天內分二次使用以維持生理功能最低需求1。
(三) 其他內分泌irAEs雖然較少見，但同樣具有不可逆的特性。
ICIs引發糖尿病，發生率<1%，可能會以糖尿病酮酸血症呈現，且通常需要終身使用胰島素。發現時病人大都有血中amylase
及lipase 升高的現象。大部分發生在使用PD-1、PD-L1 抑制劑的病人，使用CTLA-4
抑制劑的病人則較少發生1。
ICIs相關腎上腺功能不足，發生率比腦下垂體炎繼發的腦下垂體功能不足更低。病人可能發生礦物皮質固醇不足而引發低血壓1。
內分泌irAEs的長期影響主要為需要長期使用荷爾蒙補充療法，使病人產生生活上的負擔1。
二、 風濕性irAEs
發生風濕性irAEs的病人中，約有一半的病人在停用ICIs後其關節炎症狀仍持續半年至一年。這類病人後續可能發展成慢性風濕性疾病1。
使用類固醇處理風濕性irAEs時，效果有限。通常約有三分之二的病人需使用到疾病調節抗風濕藥物(Disease-modifying
antirheumatic drugs，DMARDs)。
某些型態的慢性風濕病使用非類固醇止痛藥或較保守的治療即可，但有些則需要給予低劑量類固醇或DMARDs才有效1。
ICIs相關的風濕性關節炎通常不會嚴重到需使用高劑量類固醇或須停用ICIs，所以通常此類病人會在使用低劑量類固醇或合併DMARDs的狀況下，繼續接受ICIs治療1。
三、 消化系統irAEs
免疫相關結腸炎，或稱大腸炎，發生在使用PD-1抑制劑的病人，約可達5%，通常以腹瀉呈現，較少出現腹痛或血便的症狀。而使用包含ipilimumab療法的病人，任何等級的腹瀉可達44%，嚴重腹瀉或結腸炎則佔15%。此類腸炎通常可使用止瀉藥處理，較嚴重時需以類固醇緩解，也可能合併使用免疫調節藥物處理。
免疫相關肝炎約佔3-10%不等，又以使用包含ipilimumab療法的發生率較高。免疫相關的腸炎及肝炎較少進展為慢性irAEs，但有些病人仍會經歷超過半年的緩解期1。
少數約1%的病人使用PD-1抑制劑後約九個月，發生油便，可能與胰液分泌不足影響脂肪消化有關。屬於較後期發生在胰臟的免疫不良反應1。
四、 肺部irAEs
免疫相關肺炎是使用PD-1抑制劑最主要的死亡跟共病原因，症狀包括乾咳、血氧飽和度下降、肺部雙側毛玻璃病灶等。此類肺炎通常可使用類固醇緩解，也可合併使用第二線免疫調節藥物處理。這類病人肺部影像學檢查呈現上述特徵可持續至少1-2年1。
五、 心臟irAEs
急性猛爆性心肌炎為第一個發現與ICIs相關的心血管irAEs。病人常伴隨心電圖異常，包括：心律不整，並伴隨肌炎1。通常須即時使用針劑高劑量類固醇進行處理，也可能需用到免疫調節劑7。
其他心臟發炎反應包括：慢性心肌炎至無症狀的血中troponin
I數值升高。而此類無症狀的心臟異常對心臟的長期影響目前尚待釐清1。
其他心臟 irAEs
還包括心包膜炎。此類心包膜炎較常發生在使用PD-1、PD-L1抑制劑的肺癌病人，通常可使用類固醇治療1。
若病人過去使用已知具有慢性心臟毒性的療法或藥物，可能在使用ICIs時須再留意心臟的相關風險1。
標靶藥物在併用 ICIs時也須留意心血管相關風險。標靶藥物如：axitinib 或
lenvatinib 已知具有心血管相關不良反應，如：高血壓、血管病變或心肌病變1。
六、 神經irAEs
神經方面irAEs可以高達5%，尤其在使用ipilimumab的病人更常見。
ICIs引發的格林-巴利綜合症(Guillain-Barré
syndrome)具有高達19%的致死率1。通常需使用到類固醇、IVIG、免疫調節劑治療7。即便病人使用免疫調節劑治療有效，病人發生後遺症如：無力或感覺缺失的比例仍可高達68%1。
神經相關irAEs中，部分病人會發展成慢性周邊神經病變。大約2%切除皮膚癌的病人，在接受PD-1抑制劑輔助治療後發生周邊感覺神經病變，其中有一半發展成慢性周邊神經病變1。
七、 皮膚irAEs
免疫相關的皮膚毒性是使用ICIs最常發生的irAEs，包括：皮膚炎、搔癢症、白斑症。皮膚炎通常使用外用類固醇或嚴重時需用到口服或針劑類固醇。搔癢症如果沒有發疹，可能是神經相關的搔癢症，則應該使用GABAergic
類藥物如pregabalin，優於使用類固醇。有時這類皮膚炎或搔癢需要持續使用抗組織胺、外用類固醇或GABAergic藥物。某些病人的搔癢症會持續數週至數月不等，但通常會緩解。病人若發生白斑症則通常不會緩解。
陸、 其他免疫毒性長期影響的臨床考量
選擇單用或併用免疫療法，Johnson et
al.1建議，針對疾病惡化風險較低或共病較嚴重的病人，可先選用單一PD-1抑制劑免疫療法，並將合併免疫療法保留到疾病惡化後，以降低irAEs的發生及進展至慢性irAEs，也降低病況不佳者發生irAEs的負擔。
免疫療法用在輔助性療法(adjuvant therapy)上，因需長時間使用ICIs而有更高發生irAEs的風險。相較於病況較重的病人，病況較輕的病人不見得願意承受免疫療法長期影響的風險1。所以在使用免疫輔助性療法時須與病人溝通確認是否願意承受可能的長期風險。
柒、 結語
醫療人員宜提醒病人在使用免疫療法期間若發生以下症狀：頭痛、噁心、疲勞、腹瀉、腹痛、咳嗽、心跳異常等，務必警覺及早就醫。也提醒病人若已發生慢性irAEs時，應配合醫囑使用相關荷爾蒙藥物維持生理功能或使用免疫調節藥物控制發炎反應。
ICIs 於多種癌症具有良好的治療效果，能改善病人存活期。即便ICIs具有irAEs風險，只要處理得當，皆屬可控。也因為ICIs的使用趨於廣泛，除了治療癌症效果，病人可能受到的慢性
irAEs 及對長期生活品質的影響也應該一併考量。
The Long-term Effects of
Immune-related Adverse Effects from Immune
Checkpoint Inhibitors
Chi-Sheng Su
Pharmacy Department, Cathay General Hospital
Abstract
Immune checkpoint inhibitors have good
therapeutic effects on a variety of cancers and
can prolong the survival of patients. Even
though immune checkpoint inhibitors carry the
risk of immune-related adverse reactions, they
are generally manageable. With the increasing
use of immune checkpoint inhibitors, patients
are at risk of delayed and chronic
immune-related adverse reactions that may have
an impact on their long-term quality of life. In
this article, the aim is to describe the basic
principles and characteristics of immune-related
adverse reactions, the general principles of
clinical management, the characteristics of
delayed and chronic immune-related adverse
reactions, and their related clinical
considerations. In the hopes of providing
clinical caregivers with more comprehensive
considerations for immune-related adverse
reactions and providing patients with
appropriate options of care.
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