疫苗引起之免疫血栓性血小板
低下症
洪愉涵、林慧娟
戴德森醫療財團法人嘉義基督教醫院藥劑科
摘要
VITT（Vaccine-induced immune thrombotic
thrombocytopenia, VITT）臨床上雖非常見，但卻是一發生就會非常嚴重的不良反應，比起mRNA疫苗，VITT更常見於腺病毒載體疫苗。早期的診斷包括：疫苗注射史的詢問、實驗室數據檢測（血小板低下、d-dimer上升與fibrinogen嚴重下降）、影像學確認是否有血栓以及anti-PF4抗體陽性。當高度懷疑VITT時應盡早給予口服或針劑的抗凝血劑和免疫球蛋白，類固醇與血漿置換為可以合併使用的選擇；輸注血小板、給予warfarin或肝素類抗凝血劑則為VITT治療上的禁忌。
關鍵字： COVID-19疫苗、免疫血栓性血小板低下症、腺病毒載體疫苗
壹、 前言
嚴重特殊傳染性肺炎是由新型冠狀病毒SARS-CoV-2（Severe acute
respiratory syndrome coronavirus
2）感染所致，自2019年12月起由中國武漢向世界各地擴散，世界衛生組織（World
Health Organization,
WHO）隨後將此新型冠狀病毒所造成的疾病稱為COVID-19（Coronavirus
Disease-2019）。由於全球疫情的快速蔓延，自2020年底起各式疫苗紛紛通過WHO、歐盟等其他先進國家緊急授權使用並於世界各地開始施打，希望可以有效遏止疫情散布。
目前大家熟知的COVID-19疫苗種類包括腺病毒載體疫苗（AstraZeneca /
AZD-1222、Johnson & Johnson /
Ad26.COV2.S）與mRNA疫苗（Moderna / mRNA-1273與Pfizer /
BNT162b2），自COVID-19疫苗施打以來，世界各地陸續傳出在施打疫苗後發生罕見部位靜脈血栓且同時合併血小板低下的不良反應案例，國際血栓暨止血學會（International
Society on Thrombosis and Haemostasis,
ISTH）將其定名為「疫苗引起之免疫血栓性血小板低下症」（Vaccine-induced
immune thrombotic thrombocytopenia, VITT）。相較於mRNA疫苗，VITT更常見於腺病毒載體疫苗，據統計AZD-1222的VITT發生率為26,000
分之一而Ad26.COV2.S為533,333分之一，大多都在疫苗接種後的5到30天內出現症狀且以年輕女性居多1。
貳、 致病機轉與診斷
目前VITT的致病機轉尚不明確，推測跟聚陰離子（polyanion）與血小板第四因子（platelet
factor 4,
PF4）的結合有關，PF4為帶正電荷的四具體蛋白質，主要存在血小板的α-granule，與活化血小板有關；而polyanion可能來自疫苗或是由已產生疫苗免疫反應的細胞釋出。Polyanion與PF4結合後會形成新的抗原，誘發體內產生對抗PF4/polyanion複合物的抗體（anti-PF4/polyanion），主要以IgG為主，新產生的IgG/PF4/polyanion複合物會與血小板上的FcγRIIa接受體結合，使得血小板活化和血小板微粒（platelet
microparticles）形成，血小板微粒除了會引發凝血塊的形成外，還會進一步引發凝血反應，血小板在此過程中會被大量消耗而導致血小板低下2,3；除此之外，網狀內皮系統（reticuloendothelial
system）會清除與抗體結合的血小板，進一步加重血小板低下的狀況3。
由於VITT引發的血栓在動靜脈都有可能出現且常見合併多處栓塞，因此臨床上患者的症狀表現非常多元，包括：持續嚴重的腹痛或頭痛、視力改變、癲癇、下肢腫脹疼痛、胸痛以及呼吸困難等，根據2021疾管署的VITT治療指引，診斷流程如圖一，確診條件需同時符合：影像學確認血栓、血小板低下（<
150×109/L）以及anti-platelet factor
4/heparin抗體陽性，若能同時以血小板活化試驗佐證病患血漿中抗體具活化血小板能力會更理想。目前在臨床上由於anti-platelet
factor 4/heparin檢驗與血小板活化試驗執行不易，因此當患者影像學確認血栓且d-dimer升高超過四倍正常值上限，即可考慮當作VITT治療4,5。
圖一 VITT治療指引診斷流程3–5
參、 治療
VITT在治療上主要分成三大方向：抗凝血治療、免疫治療與支持性治療。
（一） 抗凝血治療
由於VITT的致病機轉與肝素引起的血小板低下（heparin-induced
thrombocytopenia,
HIT）相似，因此在抗凝血治療上應避免使用肝素相關製劑（包括肝素與低分子量肝素），以免加重血栓的形成4。傳統的口服抗凝血藥品warfarin亦不建議用於VITT的治療，因為過去在HIT患者身上發現使用warfarin治療初期會因為體內既有的抗凝血蛋白protein
C被快速消耗而導致血栓形成前狀態（prothrombotic state），進而加重血栓的形成6。
VITT的抗凝血治療主要以非肝素類的藥品為主，包括(1)直接凝血酶抑制劑（direct
thrombin inhibitor）dabigatran、argatroban以及bivalirudin、(2)直接第十凝血因子抑制劑（direct
factor Xa
inhibitor）rivaroxaban、edoxaban、apixaban與(3)非直接第十凝血因子抑制劑（indirect
factor Xa inhibitor）fondaparinux，各藥品的治療建議劑量與用法如表一。血栓溶解劑在VITT的治療上因考慮其顱內出血與其他重大出血的併發症，目前文獻上僅建議用於接受抗凝治療但病情惡化的腦靜脈竇血栓（cerebral
venous sinus thrombosis, CVST）患者2。
表一 VITT抗凝血藥品治療建議劑量與用法2
（二） 免疫治療
免疫治療包括類固醇、免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）以及治療性血漿置換（therapeutic
plasma exchange, TPE），類固醇可以抑制抗體產生，免疫球蛋白會和IgG/PF4/polyanion複合物競爭結合血小板FcγRIIa接受體，而血漿置換則可直接將體內的抗體移除，三種方式皆在VITT免疫反應路徑的前端抑制抗體產生或是將產生的抗體移除，進而壓制後續血小板活化避免血栓繼續產生並提升血小板的數量。
VITT的致病機轉中，血小板的活化被認為是關鍵步驟，過去HIT治療中發現使用IVIG可以快速讓血小板數量增加並且降低HIT的高凝狀態（hypercoagulability），而近期VITT案例報告中亦發現IVIG可以抑制血小板活化進而改善並恢復血小板數量7，因此當確診或高度懷疑VITT時，建議盡快加上IVIG治療，常用治療劑量為1
g/kg/day（劑量範圍0.5-1 g/kg/day），連續使用兩天2,5，疾管署的建議使用劑量則為2
g/kg分2-4天給予4。
類固醇可以抑制許多發炎反應的細胞激素與自體免疫抗體的產生，為臨床上常用的免疫抑制劑之一。在過去HIT與自發性血小板缺乏紫斑症（idiopathic
thrombocytopenic purpura, ITP）的治療經驗中，合併類固醇與IVIG都能得到不錯的治療效果。類固醇在VITT的治療效益上尚不明確，但因治療益處可能大於危害風險，因此在現行各大治療指引中僅將類固醇放在可考慮加上與IVIG併用的治療選項7,8，治療的建議劑量為prednisolone
1-2 mg/kg/day亦可使用其他同等效力之類固醇。
TPE主要是將患者的血漿與置換液進行交換，藉以移除血漿中致病因子，如自體抗體（autoantibody），但因自體抗體廣大的血管外分佈體積導致TPE無法快速且全面被移除，加上在VITT患者身上長時間放置TPE置換所需導管可能會增加出血風險，因此目前TPE並不建議常規用於VITT患者，而是建議用於併發CVST或是對抗凝血劑、IVIG等治療效果不彰的VITT患者（如：血小板持續<
30,000/μL或是持續有栓塞產生）2。
（三） 支持性治療
VITT患者除了會出現血小板低下外，纖維蛋白原（fibrinogen）亦會因嚴重消耗而低下，治療上建議適時補充fibrinogen使其濃度維持在100-150
mg/dL，若臨床上無法取得fibrinogen相關製劑，亦可考慮以冷凍沉澱品（cryoprecipitate,
cryo）代替。國內1單位的cryo約含fibrinogen 150
mg，當給予一般成人（以血量5 L估算）10單位的cryo時約可使fibrinogen上升30
mg/dL。利用輸注血小板去校正血小板在VITT的治療過程中應避免，因為可能會加重血栓的產生，除非患者發生嚴重出血或需進行緊急手術4,5。
（四） 單株抗體
目前有被文獻提及的單株抗體包括eculizumab與rituximab兩種。Eculizumab與補體蛋白C5具高度親和性，兩者結合後可抑制C5斷裂成C5a與C5b並防止末端補體複合物C5b-9的產生9，Tiede
A. (2021)的案例報告中，五位VITT患者中有兩位在治療過程中合併使用eculizumab，兩位皆在治療後症狀得到緩解且血小板回升10。Rituximab目前並無在VITT治療上的相關文獻，治療效果上仍不清楚，但一般認為rituximab可藉由與B細胞上的CD20抗原結合，啟動免疫反應並促成B-細胞的溶解，以減少抗體產生10。
（五） 阿斯匹靈（aspirin）
Aspirin為血小板環氧合酶（platelet cyclooxygenases）抑制劑，可抑制前列腺素衍生物
TXA2（thromboxane
A2）產生，從而抑制血小板聚集。VITT是一個經由PF4抗體導致的免疫反應，但aspirin在體外試驗中並沒有被發現具有抑制PF4的活性，因此目前aspirin並不建議用於VITT的治療。
目前各大指引對於VITT的治療大同小異，主要包括口服、靜脈或皮下注射抗凝血劑與給予IVIG，其餘如合併給予類固醇、進一步使用血漿置換，甚至使用單株抗體則尚無一致的定論。表二為現行VITT治療指引的比較2。
表二 現行VITT治療指引比較2
肆、 療效追蹤
VITT在臨床上最明顯的表徵包括血小板低下、d-dimer上升、fibrinogen下降與血栓相關症狀的出現，因此在治療的過程中可以利用這四個指標去做療效監測1。VITT的anti-PF4抗體存在體內的時間大於12週11，因此在治療過程中當IVIG、血漿置換的效果減弱或是中斷抗凝血藥物使用時，再度發生血小板低下是有可能的10。有鑑於VITT的anti-PF4抗體存在時間很長，因此即便是出院的患者也建議繼續使用抗凝血藥物並且定期回診追蹤相關數值如血小板數量、fibrinogen和d-dimer濃度，直到體內anti-PF4抗體消失，若臨床上允許，第一個月建議每週檢測anti-PF4抗體，第二個月開始至第六個月則每個月檢測12；若臨床上anti-PF4抗體測定執行不易，則文獻建議相關數值的最短追蹤時間為12週11。
伍、 結語
VITT為罕見但嚴重的疫苗不良反應，因此當臨床上發現有相關症狀時，應盡快排除其他血栓或血小板低下相關的疾病，一旦高度懷疑或確認VITT時應立即給予適當的治療。
Vaccine–induced Immune Thrombotic
Thrombocytopenia
Yu-Han Hung, Hui-Chuan Lin
Department of Pharmacy, Ditmanson Medical
Foundation Chia-Yi Christian Hospital
Abstract
Vaccine-induced immune thrombotic
thrombocytopenia (VITT), compare to mRNA
vaccine, is more common after receiving
adenovirus vaccine and is usually serious. The
diagnosis criteria for VITT include: vaccination
record, laboratory data finding (includes
thrombocytopenia, d-dimer elevation and
fibrinogen level sever decreased), radiology for
thrombus confirmation, and anti-PF4 antibody
showed positive. Non-heparin like anticoagulant
(oral or injection form) and intravenous
immunoglobulin (IVIG) can be given as soon as
possible once VITT is highly suspected. Steroids
and therapeutic plasma exchange can also be
considered for additional management. Both
platelet transfusion and giving warfarin or
heparin are contraindication.
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通訊作者：洪愉涵／通訊地址：嘉義市東區忠孝路539號
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