拔牙前用藥相關併發症的評估

許杏如、陳瑞芳

台南市立醫院(委託秀傳醫療社團法人經營)藥劑科

摘要

拔牙過程，臨床最常顧慮的兩個用藥相關併發症為「顎骨壞死」及「無法控制的出血」。「藥物相關顎骨壞死」涉及的藥物包括bisphosphonates、denosumab及angiogenesis inhibitors ，投與口服抗血栓劑則涉及拔牙手術的出血控制。拔牙前，如何評估病人風險，降低用藥相關併發症的發生，本文探討之。

關鍵字： 拔牙、顎骨壞死、出血


壹、前言

拔牙過程，臨床醫師最常顧慮涉及藥物的兩個主要併發症為「顎骨壞死(osteonecrosis of the jaw, ONJ)」及「無法控制的出血」¹，尤其於高齡病人常伴隨多重共病及用藥，或針對心血管疾病、癌症、免疫功能不全等特殊族群。在拔牙前，如何評估上述併發症的相關用藥，並採取適當的預防措施，本文進行討論。

貳、藥物相關顎骨壞死

藥物相關顎骨壞死(medication-related osteonecrosis of the jaw, MRONJ)是一個罕見但嚴重的併發症，其定義為：「病人過去未曾進行過放射線治療，因使用具ONJ風險的藥物而導致頜面部位進展性的骨破壞。」MRONJ的診斷必須基於病人的用藥史及病理學，配合臨床表現和影像學檢查，以評估骨破壞的進展情形²。

一、具ONJ風險的藥物

具ONJ風險的藥物依藥理分類，可區分為「抗破骨類藥物(antiresorptive drugs)」及「血管新生抑制劑(angiogenesis inhibitors)」。抗破骨類藥物包含「雙磷酸鹽類(bisphosphonates)」及單株抗體製劑denosumab，其臨床適應症包括治療骨質疏鬆、癌症病人骨轉移或多發性骨髓瘤(multiple myeloma)等。血管新生抑制劑為腫瘤治療藥物，包括「血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF) 抑制劑」如bevacizumab、「酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)」如sunitinib、「哺乳類rapamycin標靶 (mammalian target of rapamycin, mTOR) 抑制劑」如everolimus。

藥物涉及ONJ發生的病因目前尚未釐清，推測的因子包括：骨頭或軟組織的感染、發炎及創傷；過度抑制蝕骨細胞(osteoclast)的活性，改變了骨頭的重塑作用(remodeling)；對口腔上皮具毒性，影響傷口的癒合；抑制血管的新生等³。盛行率方面，依藥物類別、劑量及劑型的不同而有所差異(表一)。雙磷酸鹽類針劑發生ONJ的盛行率較口服為高；低劑量denosumab作為骨質疏鬆用藥無ONJ盛行率資料，高劑量用於腫瘤病人盛行率為0.7-1.9％；投與血管新生抑制劑如bevacizumab發生ONJ的盛行率約為0.2％⁴。

表一 ONJ的盛行率⁴

二、病人的ONJ風險評估

流行病學數據顯示，癌症病人發生ONJ的風險較高，可能歸因於同時暴露在較多的ONJ風險因子中，癌症病人本身即為MRONJ高風險者²。評估非癌症病人的MRONJ發生風險則較為複雜，其風險因子並非單一，必須綜合藥物使用劑量、時間，全身及口腔局部因子進行評估(表二)。病人為高齡，或具潛在疾病如糖尿病、風濕性關節炎、腎臟透析、副甲狀腺功能低下等，服用類固醇，生活型態如肥胖、飲酒等，皆為增加ONJ風險的全身性因子。口腔局部的健康狀態，也是影響ONJ發生的重要關鍵，包括過度咬合的壓力、牙周病、牙齦膿瘍等存在發炎性疾病的情形⁵。投與抗破骨類藥物的劑量高低及時間長短也涉及ONJ風險的評估，若病人投與藥物時間4年以上或高劑量使用(雙磷酸鹽類針劑投與、denosumab每4周施打120 mg)，即為ONJ高風險者。惟有低劑量投與抗破骨類藥物(口服雙磷酸鹽類、denosumab每6個月施打60 mg)且用藥時間小於4年，並無伴隨其他全身性及口腔局部的風險因子，才能評估為ONJ低風險者⁶。

表二 MRONJ的風險因子⁵

三、藥物假期(Drug holiday)

一個系統性回顧研究發現，雙磷酸鹽類相關ONJ的主要促發因子(trigger factors)，拔牙佔61.7％⁴。為降低ONJ事件的發生風險，拔牙前短暫中斷ONJ相關藥物的使用，即所謂「藥物假期」。「藥物假期」對於預防ONJ的發生是否為有效的策略？有其爭議。

抗破骨類藥物以針劑投與方式治療骨質疏鬆，其用藥時間間隔較長，zoledronate 一年打一劑，denosumab半年打一劑，無討論「藥物假期」短暫停藥的實益。然就口服雙磷酸鹽類，如alendronate一星期投與一次，是否需要暫時停藥？則有其爭議。2009年「美國口腔顎面外科學會(American association of oral and maxillofacial surgeons)」曾提出，如果病人的狀況允許，進行牙科手術前後3個月，應停用口服雙磷酸鹽類，然這樣的主張並無研究證據所支持。另一方面，由藥物動力學角度以觀之，雙磷酸鹽類停留在骨骼的半衰期長達10年以上，短期停藥並無學理上的依據。2011年「美國食品藥物管理局(United States Food and Drug Administration)」的建議為：「在牙科手術前不需要停用口服雙磷酸鹽類」⁴。

癌症病人通常以高劑量投與雙磷酸鹽類或denosumab，發生ONJ的風險亦相對提高，然仍無數據支持停用這些藥品對於預防或降低ONJ發生的效果¹⁴。血管新生抑制劑作為癌症治療用藥，對於病人生命的延長及疾病控制的預後有其重要性，目前亦沒有數據支持停用血管新生抑制劑對於預防ONJ的效果⁴。

四、拔牙手術與MRONJ的預防

有日本學者主張，牙齒感染是MRONJ發生的關鍵事件，在侵入性的牙科治療前進行感染控制，可有效降低ONJ風險。在手術前後投與抗生素及抗菌漱口水，適當的縫合傷口及維持良好的口腔衛生，是建議的預防措施⁷。高風險病人拔牙前預防ONJ的策略，即建議於拔牙前7天開始在家使用漱口水chlorhexidine一天三次，並於拔牙前1日及後至少6日連續投與抗生素，術後仍需持續使用漱口水15天。若需要拔多顆牙，建議分次單顆拔取，而非一次完成療程。拆線後，需要再定期回診進行臨床影像學追蹤(1、3 、6及12個月) ²。

參、投與口服抗血栓劑與拔牙出血控制

口服抗血栓製劑包括「抗血小板劑」及「抗凝血劑」。投與口服抗血栓製劑作為心血管疾病初級或次級預防用藥，拔牙手術前，必須仔細權衡未停藥而導致的出血風險，抑或中斷用藥而可能造成的栓塞併發症風險⁸。拔牙前，是否需要停用口服抗血栓製劑？以及該停多久？在臨床實務，是一個常見且需要探究的問題。

一、拔牙的出血風險

多數牙科治療的出血風險不高，出血量為自限性，可藉由局部的止血劑處理。評估拔牙的出血風險，端視當次診療拔牙的顆數及傷口的大小。拔3顆以內且傷口不大的「簡單拔牙」，屬低出血風險的牙科手術；但若拔牙產生較大的傷口或一次拔超過3顆，則為「複雜拔牙」，為高出血風險的牙科手術8。有專家提出四個標準用以評估是否為牙科術後的大量出血，包括：持續出血超過12小時；須回診或至急診止血；有血腫或瘀血；必須輸血⁹。

二、服用抗血小板劑的病人要進行拔牙處置

臨床有數種抗血小板劑(表三)以單一用藥或雙重(dual)合併使用，治療心臟及腦血管相關疾患。雙重併用的抗血小板劑包括低劑量aspirin併用P2Y₁₂抑制劑如clopidogrel及較新的製劑ticagrelor、prasugrel，使用於降低急性冠狀動脈症候群(acute coronary syndrome)的再栓塞風險，或心導管手術放置支架的病人⁸。

綜合過去臨床研究結果¹¹及「美國心臟協會(American heart association)」、「美國心臟病學學院(American college of cardiology)」及「美國牙科協會(American dental associating)」等學會的意見，皆認為投與單一或雙重抗血小板製劑，於簡單的牙科手術並不需要停藥。基於口腔出血在手術期間較輕易得藉由局部的方法(如可吸收的明膠及縫合)控制出血的發生率及嚴重度，一旦凝血開始形成即不太容易再出血，且並無指引支持牙科治療需要中斷抗血小板藥物。另有專家建議，在例外不得已的情況必須停用抗血小板藥物時，中斷用藥時間不應大於3天，以降低栓塞的風險¹²。拔牙過程，未停用抗血小板藥物發生出血事件，一般為非嚴重且可經由局部止血控制，對比停用抗血小板藥物可能發生無預期栓塞事件以致危及生命的嚴重性。原則上，拔牙前並不建議中斷使用抗血小板藥物。

三、服用口服抗凝血劑的病人要進行拔牙處置

口服抗凝血劑有傳統warfarin 及新型口服抗凝血劑(novel oral anticoagulants, NOACs)，包括apixaban、dabigatran、edoxaban及rivaroxaban(表三)，臨床治療角色使用於治療心房纖維顫動(atrial fibrillation)、靜脈血栓及人工瓣膜置換等心血管疾病¹³。評估warfarin用藥出血風險，過去多數研究結果顯示，牙科手術前，停用與未停用warfarin兩組病人術後的出血率相近⁸。基於中斷用藥的栓塞風險高於潛在的出血併發症結果，認為一般牙科治療前不需要異動warfarin的使用⁸。另有專家建議，針對有出血風險的牙科手術，術前24小時應監測INR，若INR 3.5以下，不太可能導致出血，應持續使用warfarin；若INR高於 3.5，手術應延期，病人需回診調整給藥劑量，直至 INR降至小於 3.5再進行手術⁸。

表三 口服抗血栓劑與拔牙前停藥建議⁸

NOACs使用於牙科手術病人的用藥建議，目前仍缺乏特定的實證醫學指引。多數專家意見認為，低出血風險的牙科手術，建議在藥物濃度波谷(trough)時進行，距最後一次服藥時間12小時(apixaban 及dabigatran早晚服用一次)或24小時(edoxaban及rivaroxaban一天服用一次)，避免在藥物濃度最高的時間進行手術。高出血風險的牙科手術，建議edoxaban及rivaroxaban 早上的藥延到術後吃，apixaban及dabigatran早上的藥先停用。恢復服藥的時間，即待完全止血後，距手術6-8小時再投與藥物⁸。

肆、結論及建議
ONJ及出血風險是拔牙前需要進行評估的用藥相關併發症。針對ONJ，目前仍無佐證資料支持「藥物假期」能降低或預防ONJ發生的風險。ONJ風險高低的評估，除了相關藥物使用的劑量及時間長短外，尚涉及病人年齡、潛在的疾病及口腔的健康狀態等，需交由牙醫師進行詳細的診視及評估病人是否適合拔牙。投與口服抗血栓製劑的拔牙病人，實務常高估藥物對於拔牙所造成的出血風險，容易忽略貿然停藥可能導致嚴重心血管栓塞甚至危及生命的問題。由於每位病人的心血管疾病及栓塞風險不一，面對較高出血風險的拔牙手術，拔牙前藥物是否需要調整及拔牙手術出血的控制，應由處方醫師及牙醫師協同評估及診治¹³。病人向藥師諮詢拔牙前是否該停用或調整服用抗血栓藥物，在無法完整評估病人栓塞風險之情形下，藥師可以取得病人用藥清單，釐清病人是否服用上述抗血栓藥物類別，提醒並建議病人回診諮詢原處方醫師的意見。

Evaluating Medication Related Complications before Dental Extraction

Hsiu-Ju Hsu, Jui-Fang Chen

Pharmacy, Tainan Municipal Hospital (Managed by Show Chwan Medical Care Corporation)
 

Abstract

When undertaking dental extractions, two of the complications that have the potential to cause apprehension for clinicians are the risks of osteonecrosis of the jaws (ONJ) and uncontrollable hemorrhage. Medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ) associates medications including antiresorptive drugs, denosumab and angiogenesis inhibitors. Bleeding control post the dental extraction is the concerned issue in patients who take antithrombotic agents. We discussed the measures for assessing the risk factors and the strategy for decreasing the occurrence rate of medication related complications before dental extraction.

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通訊作者：許杏如／電子信箱：f0110hsu@gmail.com