降血脂藥物Inclisiran的簡介
蕭鈞百1,2、李建瑩3,4、吳俊男3,4
1大里仁愛醫院藥劑科、2臺中市新藥師公會
3中山醫學大學附設醫院藥劑科、4中山醫學大學藥理學科
摘要
降低血液中低密度脂蛋白膽固醇(Low-density lipoprotein
cholesterol, LDL-C) 已成為動脈硬化性心血管疾病
(Cardiovascular disease, CVD)
在臨床上預防和治療的基石。Statin類藥品是目前降低LDL-C防治心血管疾病的最主要和最有效策略。對於不能耐受statin類治療或已使用最大耐受劑量，但仍有未達到LDL-C的治療目標時，可能需要同時使用多種降血脂藥物。PCSK9抑制劑已證實可顯著降低LDL-C水平及心血管疾病(CVD)風險，但需要每兩週或每個月給藥一次，仍有依從性低的風險。Inclisiran是一種新型小干擾RNA(siRNA)，能顯著減少肝臟內產生PCSK9蛋白酶，進而達到降低血液中LDL-C含量的40~50%。每年僅需兩劑維持劑量就能現出持續的藥效作用，且研究顯示耐受性和安全性良好。本文將簡介inclisiran的作用機轉、適應症、臨床療效及安全性。
關鍵字： PCSK9、Low-density lipoprotein
cholesterol、hypercholesterolemia、inclisiran
壹、前言
世界衛生組織(WorldHealth Organization)
指出心血管疾病(Cardiovascular disease, CVD)
是全世界人類的頭號殺手之一。依據衛生福利部110年死因統計，與高血脂相關的心臟疾病、腦血管疾病高居第二及第四名，超過3萬人死亡1
(21,852+12,182人)。血液中低密度脂蛋白膽固醇(Low-density
lipoprotein cholesterol, LDL-C)過高已被確定是造成心血管疾病的危險因子，且是增加發生動脈粥狀硬化性心血管疾病(atherosclerotic
cardiovascular disease, ASCVD)的主要因素2，因此控制LDL-C濃度是預防心臟病發很重要的一環。2022年新版《台灣高風險病人血脂異常臨床治療指引》2，更新高風險族群的治療目標，建議將LDL-C指數降至70mg/dL或更低(小於55
mg/dL)，藉此降低併發心、腦、周邊血管之嚴重疾病風險。因此，降低血漿中LDL-C含量，已成為心血管疾病在臨床上預防和治療的基石3。
除了改善生活方式外，使用statin類藥物可以有效降低LDL-C進而下降心血管及腦血管疾病發生的機會。但是仍然有許多患者在使用statin治療上有所限制，包括因耐受性不良或產生副作用等其他原因無法使用statin，再者，有部分患者已經使用最大耐受劑量的statin類藥物治療，但仍未達到LDL-C的治療目標。因此，就需要有新型的降血脂治療藥物。而Proprotein
Convertase Subtilisin/Kexin type 9 (PCSK9)抑制劑alirocumab(保脂通,
Praluent)和evolocumab(瑞百安, Repatha)在2015年陸續被FDA核准上市(表一)，已證實可顯著降低LDL-C水平及心血管疾病(CVD)風險3，但需每兩週(biweekly)或每個月(monthly)皮下注射一次，長期治療上仍有用藥依從性低的風險存在。Inclisiran是一種新型小干擾RNA(small
interfering RNA, siRNA)，與目前的PCSK9抑制劑機轉是細胞外抑制不同，inclisiran可抑制肝細胞內PCSK9蛋白酶的合成，進而達到降低血漿中LDL-C含量的結果。接下來將綜合論述inclisiran的臨床治療資訊。
表一 新型降LDL-C藥物6
貳、Inclisiran (Leqvio)
一、適應症和用法劑量3-7
歐盟委員會(European Commission, EC）於2020年12月9日批准了inclisiran的上市許可4。美國食品藥物管理局於2021年12月22日核准上市，核准適應症是用於治療異合子家族性高膽固醇血症(heterozygous
familial hypercholesterolemia, HeFH)、或患有臨床動脈粥狀硬化性心血管疾病(atherosclerotic
cardiovascular disease, ASCVD)病史的患者，需要額外降低low-density
lipoprotein
cholesterol(LDL-C)6,7。Inclisiran劑型為預充型注射器，每支劑量為284mg/1.5ml。建議起始劑量是皮下注射284
mg，3個月後再給予第二劑，之後每6個月給藥一次，維持期一年只需注射2次。以原包裝儲存於室溫15-30℃。
錯過劑量時：
(一)如果錯過原訂給藥時間少於3個月，應及時給藥，並按照原注射療程繼續用藥。
(二)如果錯過原訂給藥時間超過3個月，則應重新開始新的給藥療程-在第0、3個月各給藥一次後，維持期每6個月給藥一次。
二、作用機轉3-7
Inclisiran是一種化學合成的長效短雙鏈小型干擾RNA(siRNA)，由21-23個核苷酸序列組成的雙鏈siRNA，通過N-乙醯半乳糖胺(N-acetylgalactosamine
carbohydrates, GalNAc)結合高度分佈到肝臟內。在肝細胞內，inclisiran可與PCSK9的信使核糖核酸(messenger
RNA, mRNA)結合並將其降解，利用RNA干擾內在過程阻斷PCSK9在肝細胞中的轉譯和生成3。這段特殊設計的小型核糖核酸干擾(RNA
interference, RNAi)可以使PCSK9蛋白質無法被成功製造出來，增強肝細胞表面LDL-C受體再循環回到肝細胞表面上繼續結合更多的LDL-C，進而達到降LDL-C的結果5。
三、藥物動力學3-7
Inclisiran單次給藥後，在24-756mg的劑量範圍內表現出近似線性和劑量等比例的藥物動力學特徵(pharmacokinetics)。給予建議劑量284mg後，達到最高血中濃度時間(Tmax)約需要4小時左右，而最高血清濃度(Cmax)平均為509
ng/mL。在肝臟迅速被吸收，僅在肝細胞上作用，給藥後24-48小時在血漿中檢測不到濃度。蛋白質結合約87%，分布體積(volume
of distribution, Vd)約500L。主要由非特異性核酸酶代謝不同長度的較短核苷酸，血漿平均排除半衰期(elimination
half-life)約為9小時，但已經進入肝細胞內的inclisiran其降低PCSK9和LDL-C的持續時間非常長，療效半衰期約為300-330天。Inclisiran約16%經由腎臟排除。
參、臨床研究及安全性
FDA依據Inclisiran以下綜合性第三期臨床試驗數據(ORION-9、ORION-10、ORION-11)的結果(表二)8,9，核准它的新藥申請(new
drug application, NDA)，適用於治療罹患臨床動脈粥狀硬化性心血管疾病(ASCVD)或異合子型家族性高膽固醇血症(HeFH)，且需要額外降低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的成人，作為其飲食和最大耐受他汀類(statins)藥物療法的輔助療法。下面將跟大家詳述這些臨床試驗的結果。
表二 Inclisiran的臨床試驗結果(Percent Change from
Baseline) 5,8,9
一、 ORION-9 study (NCT03397121) 3,4,8
屬隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照試驗，收納482位異合子家族性高膽固醇血症患者，LDL-C值≥100
mg/dL。，以1:1的比例隨機分配，皮下注射inclisiran 284 mg(n=242)或安慰劑(n=240)，在第1天、第90天、第270天和第450天(共給4劑)，為期18個月。HeFH患者正在服用最大耐受劑量的他汀類(statins)藥物，有或沒有接受其他降血脂療法，並且需要額外降低LDL-C。主要療效指標是在第510天時，觀察LDL-C數值相對於基線的百分比變化，以及第90天和第540天LDL-C數值相對於基線的百分比變化。
患者平均年齡56歲，其中47%為男性，LDL-C基準值分別為151.4和154.7mg/dL。研究結果顯示，在510天時，inclisiran組LDL-C平均值與基準值比較下降39.7%(CI:-43.7至-35.7)，安慰劑組則增加8.2%(CI:4.3至12.2)，兩組差異為-47.9%(CI:-53.5至-42.3,
P<0.001)。觀察第90天到第540天LDL-C數值的變化比例，inclisiran組LDL-C與基準值比較下降38.1%(CI:-41.1至-35.1)，安慰劑組則增加6.2%(CI:3.3至9.2)，兩組差異為-44.3%(CI:-48.5至-40.1,
P<0.001)。Inclisiran組的LDL-C水平顯著降低，具有統計學意義。
在次要分析方面，在第510天時，inclisiran組與基準值比較LDL-C絕對值數值降低了59.0
mg/dL(CI:-64.8至-53.2)，而安慰劑組是增加了9.9
mg/dL(CI:4.1至15.8)，兩組差異為-68.9 mg/dL
(CI:-77.1至-60.7, P<0.001)。觀察第90天到第540天LDL-C數值的絕對值變化，inclisiran組平均降低了56.9mg/dL，而安慰劑組是增加了5.8
mg/dL，兩組差異為-62.6 mg/dL(P<0.001)，差異比例為44.6%。在510天，inclisiran組PCSK9水平平均值與基準值比較下降60.7%(CI:-64.4.7至-57.0)，安慰劑組則增加17.7%(CI:13.9至21.4)，兩組差異為-78.4%(CI:-83.7至-73.0,
P<0.001)。在所有基因型的家族性高膽固醇血症中，LDL-C水平都有顯著降低。
與安慰劑相比，在第510天時，Inclisiran組有較低水平的總膽固醇(total
cholesterol)、非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL
cholesterol)、載脂蛋白B(apolipoprotein
B)、三酸甘油酯(triglycerides)和脂蛋白(a) (lipoprotein
a)。同時也有提升高密度脂蛋白膽固醇(High Density Lipoprotein
Cholesterol, HDL-C)水平。
在安全性方面，inclisiran組(185人, 76.8%)的不良事件(adverse
events, AE)略高於安慰劑組(172人,
71.7%)，大部分不良事件都是輕度至中度。與安慰劑組相比，inclisiran組有較高比例的不良事件有鼻咽炎(Nasopharyngitis)(11.6%和8.3%)、背痛(Back
pain)(7.1%和4.2%)、注射部位反應(Injection-site
reaction)(9.1%和0%)、腸胃炎(Gastroenteritis)(4.6%和2.5%)。
二、ORION-10、 ORION-11 study
(NCT03399370、NCT03400800) 3,4,9
ORION-10和ORION-11都屬隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照試驗。ORION-10在美國進行，收納1561位動脈粥狀硬化性心血管疾病(ASCVD)患者，LDL-C值≥
70 mg/dL，而ORION-11在歐洲和南非進行，收納1617位動脈粥狀硬化性心血管疾病(ASCVD)或風險與ASCVD相當的患者，LDL-C值≥100
mg/dL。所有患者正在服用最大耐受劑量的他汀類(statins)藥物，有或沒有合併其他降血脂療法，並且需要額外降低LDL-C。受試者以1:1的比例隨機分配，皮下注射inclisiran
284 mg(ORION-10=781,
ORION-11=810)或安慰劑(ORION-10=780,
ORION-11=807)，在第1天、第90天、第270天和第450天(共給4劑)，為期18個月。
ORION-10患者平均年齡66歲，其中女性占30.6%，65歲以上有60%，LDL-C基準值分別為104.5和104.8mg/dL。研究結果顯示，在主要療效時間點(第510天)時，inclisiran組LDL-C平均值與基準值比較下降51.3%，安慰劑組則增加1%，兩組差異為-52.3%(CI:-55.7至-48.8,
P<0.001)。在第510天時，與安慰劑組降低2.1mg/dL相比，inclisiran組的LDL-C絕對值數值降低了56.2
mg/dL，兩組差異為-54.1 mg/dL (CI:-57.4至-50.9,
P<0.001)。觀察第90天到第540天LDL-C數值的變化比例，inclisiran組平均降低了51.3%，而安慰劑組是增加了2.5%，兩組差異為-53.8%(CI:-56.2至-51.3,
P<0.001)。證明使用inclisiran能持續降低LDL-C。在510天，inclisiran組PCSK9水平平均值與基準值比較下降69.8%，安慰劑組則增加13.5%，兩組差異為-83.3%(CI:-89.3至-77.3,
P<0.001)。
ORION-11患者平均年齡65歲，其中女性占25%，65歲以上有56%，LDL-C基準值分別為107.2和103.7mg/dL。研究結果顯示，在主要療效時間點(第510天)時，inclisiran組LDL-C平均值與基準值比較下降45.8%，安慰劑組則增加4%，兩組差異為-49.9%(CI:-53.1至-46.6,
P<0.001)。在第510天時，與安慰劑組增加1mg/dL相比，inclisiran組的LDL-C絕對值數值降低了50.9mg/dL，兩組差異為-51.9
mg/dL (CI:-55.0至-48.7, P<0.001)。觀察第90天到第540天LDL-C數值的變化比例，inclisiran組平均降低了45.8%，而安慰劑組是增加了3.4%，兩組差異為-49.2%(CI:-51.6至-46.8,
P<0.001)。在510天，inclisiran組PCSK9水平平均值與基準值比較下降63.6%，安慰劑組則增加15.6%，兩組差異為-79.3%(CI:-82.0至-76.6,
P<0.001)。
除了降低LDL-C外，在第510天時，Inclisiran組也降低了總膽固醇、非高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B、三酸甘油酯和脂蛋白(a)
(lipoprotein a)的水平並增加了HDL-C水平。
在安全性方面，在ORION-10中，inclisiran組不良事件有574位(73.5%)，安慰劑組582位(74.8%)。在ORION-11中，inclisiran組不良事件有671位(82.7%)，安慰劑組655位(81.8%)。兩項試驗案所呈現出兩組的不良事件大致相似。大部分不良事件都是輕度至中度。在兩項試驗中，inclisiran組在注射部位不良事件發生率高於安慰劑。
肆、 不良反應、交互作用與注意事項4,5
Inclisiran在臨床試驗數據中，安全且耐受性良好，其安全性與安慰劑相當。與安慰劑相比較，inclisiran最常見的不良反應是注射部位疼痛不適(疼痛和紅疹)(8.2%)。其他常見的副作用包含：關節疼痛(5%)、四肢疼痛(3.3%)、泌尿道感染(4.4%)、腹瀉(3.9%
)、支氣管炎(4.3%)及呼吸短促(3.2%)等。預計懷孕或懷孕期間的婦女，應避免使用。哺乳方面，目前不確定inclisiran是否會進入母乳，所以哺乳期間不建議使用。輕度到中度肝功能不全者(Child-Pugh
A或B)，不需要調整劑量，未在嚴重肝功能不全(Child-Pugh
C級)中進行研究，如果需要使用應謹慎考慮。輕度到重度腎功能不全者(腎絲球過濾率eGFR
15-90 mL/min/1.73 m2)無需調整劑量。血液透析(Hemodialysis)可以去除血液循環中的inclisiran，但不會去除已經遞送到肝細胞中的inclisiran。因此，inclisiran
注射時應與血液透析間隔至少72小時，以便有時間進入肝細胞並防止其有效性降低5。Inclisiran本身不經由細胞色素P450系統(cytochrome
P450 system, CYP450)代謝5，也不具有抑制或誘導CYP450酵素和轉運蛋白(transporters)的作用，因此較不易發生藥物交互作用(drug-drug
interactions)。
伍、總結
降低血液中LDL-C含量，已成為心血管疾病在臨床上預防和治療的基石。Statin類藥品是目前降低LDL-C防治心血管疾病的最主要和最有效策略。對於不能耐受statin類治療或HeFH患者，可能需要同時使用多種降血脂藥物。PCSK9抑制劑也已證實可顯著降低LDL-C水平及心血管疾病(CVD)風險，但每兩週或每個月的給藥頻率在長期治療上仍有依從性低的風險。Inclisiran是第一個獲得FDA核准降LDL-C的新型siRNA藥物，臨床數據證實具有顯著的療效和安全性。與PCSK9抑制劑相比，inclisiran的主要優點是給藥頻率較低，每年僅需兩劑維持劑量就可以達到降低LDL-C水平的效果。Inclisiran可以做為使用statin類藥物仍無法將低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)達到治療目標的患者，提供了另一種治療的新選擇。
The Introduction
of Inclisiran
Chun-Pai Hsiao1,2, Chien-Ying Lee3,4,
Chun-Nan Wu3,4
1Department of Pharmacy, Jen-Ai
Hospital, Taichung
2Taichung City New Pharmacists
Association
3Department of Pharmacy, Chung-Shan
Medical University Hospital
4Department of Pharmacology,
Chung-Shan Medical University
Abstract
The association between low-density cholesterol
(LDL-C) and cardiovascular disease (CVD) is
well-established, with an emphasis on lowering
LDL-C levels to reduce cardiovascular events.
Statin therapy has been the traditional
treatment for LDL-C reduction, in addition to
lifestyle modifications, but studies have shown
that a substantial proportion of patients does
not reach target LDL-C goals despite receiving
maximally tolerated statin medications.
Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9
(PCSK9) inhibitor have been shown to markedly
decrease LDL-C levels and significantly reduce
cardiovascular risk, but the need for biweekly
or monthly subcutaneous injections has generated
concerns for patient compliance. A new pathway
is being studied in which a synthetic small
interfering ribonucleic acid (siRNA) targets the
PCSK9 gene expressed in hepatocytes to prevent
PCSK9 production. The siRNA, inclisiran sodium,
significantly reduces hepatic production of
PCSK9, causing a marked reduction in LDL-C
levels, and exhibits sustained pharmacodynamic
effects when dosed subcutaneously every 6
months. Inclisiran has demonstrated favorable
tolerability and safety. This review presents
and discusses the current clinical and
scientific evidence pertaining to inclisiran.
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7. Product Information：Leqvio®
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9. Ray KK, Wright RS, Kallend D, et al. Two
Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with
Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020;
382(16):1507-1519.
通訊作者：吳俊男／電子信箱：cshd117@csh.org.tw
