阻塞型肥厚性心肌症的治療曙光

李家瑩¹、楊翼亘¹、蘇峻弘^2,3

¹中山醫學大學附設醫院藥劑科、²中山醫學大學內科學科、³中山醫學大學附設醫院心臟內科

摘要

肥厚性心肌病（Hypertrophic CardioMyopathy, HCM）是一種常見的染色體顯性遺傳的心血管疾病，因心肌小節的基因突變引發心肌組織的肥大或纖維化，最終導致心室空間縮小及僵硬。近 75% 的 HCM 患者存在左心室流出道梗阻 (LVOTO)，這會降低心輸出量並導致心衰竭。常見症狀包括呼吸困難、心悸和暈厥。如果出現這些臨床表現，患者的生存率將大大降低。對於有症狀的心衰竭患者，第一線通常使用藥物如β-blockers及non-dihydropyridine calcium channel blockers以降低心肌收縮力和緩解症狀。若患者在藥物治療後仍出現難以忍受的症狀且日常生活功能受到影響，則應考慮酒精消融或侵入性手術治療。雖然這些處置可以改善大多數患者的生活質量，但同時可能帶來潛在的併發症。

2022 年 4 月，美國 FDA 根據 EXPLORER-HCM III 期試驗的結果核准新的口服藥物 mavacamten（Camzyos^®）。它是目前唯一作用於肌凝蛋白的選擇性抑制劑，可以改善有症狀的NYHA Fc II-III oHCM成年病人的運動能力和症狀，提供另一種治療選擇。

關鍵字： 肥厚性心肌症、LVOTO、obstructive HCM、mavacamten、myosin selective inhibitor

壹、前言^1,2
肥厚性心肌症(Hypertrophic cardiomyopathy, HCM)是一種體染色體顯性遺傳性心血管疾病，基因突變的表現位置多變，可能在心肌小節(cardiac sarcomere)或Z線(Z disk)上，其中位於beta myosin heavy chain 7 (MYH7) and myosin-binding protein C3 (MYBPC3)的突變最為常見，約佔70%² 而心肌小節的基因突變引發心肌組織的肥大或纖維化，最終導致心室空間縮小及僵硬，病人的左心射出分率雖於正常範圍，但心臟輸出及舒張功能已大受影響。臨床特色為左心室無擴張的肥大，且在心室中膈特別明顯，同時未伴有其他心臟或系統性疾病如高血壓或微血管疾病等。

根據美國研究²，年輕人無症狀的心肌肥大比例為1:200到1:500，伴有症狀者則少於1:3000，由於許多病人常無法被有效地診斷，因此疾病的負擔或許遠大於這個數據。

一、 左心室流出道阻塞(LVOT Obstruction)及臨床症狀2
將近75%³肥厚性心肌症病人都有左心室流出道阻塞的問題，成因有二；其一為心室中膈過度肥厚，其二為二尖瓣及相關部位的結構變化，兩者都會造成在心臟收縮期時二尖瓣前向運動（systolic anterior motion, SAM）與肥厚的心室中膈接觸，造成左心室流出道阻塞(left ventricular outflow tract obstruction；LVOTO)，心室內壓增加、二尖瓣逆流。LVOTO 會降低心搏輸出量而導致心衰竭。常見症狀為呼吸急促(dyspnea)、心悸(palpitation)或暈厥(syncope)。若有這些臨床表現生存率就會明顯變差^4,5。

二、傳統藥物及非藥物治療^1,2,6

如圖一所示，第一線通常使用藥物治療已產生心衰竭且有症狀者，若症狀無法改善則需要較具侵入性的處置方式。現行口服藥僅能緩解症狀，藉由降低心率，增加舒張期心肌充填量，降低心肌收縮力來減輕症狀嚴重度並緩解病人不適。β-blockers 及non-dihydropyridine calcium channel blockers (verapamil, diltiazem)是第一線症狀用藥。

圖一 oHCM 心衰竭處置流程圖

若病人對於低劑量β-blockers仍反應不佳無法緩解心絞痛或呼吸困難時，可逐步增加劑量至靜止時心跳約60-65跳/分；若藥物治療後病人仍有無法耐受的症狀且日常生活功能受到影響，紐約心臟學會心臟功能分級 (NYHA Fc) III-IV級，休息時心臟超音波顯示左心室通道阻滯且出口壓力差≧ 50mmHg應考慮侵入性手術治療，經主動脈心室中膈心肌切除術(primary transaortic septal myectomy )，藉由切除3 to 15 g⁷的心室中膈肥厚的部分來擴張左心室通道，此手術成功率約超過90%，且死亡率小於1%²；若不願意或不適合外科手術也可以酒精心室中膈消融術(alcohol septal ablation)降低心肌肥厚的部分。美國研究分析，侵入性手術治療皆能改善90-95%²病人的生活品質，且降低死亡率至與同齡人無異⁸。但需承受可能帶來的併發症，如心肌切除術可能造成心臟傳導完全阻斷，而酒精消融術過程若酒精流向其它冠狀動脈(通常是左前降支)有可能造成大片心肌梗塞等。

貳、新型口服藥物及藥理機轉⁹

Mavacamten是一種異構具選擇性的心肌凝蛋白(myosin) 可逆抑制劑，調節肌凝蛋白頭部(myosin heads)進入肌動蛋白(actin)的數量，減少了收縮或舒張心肌運動所需的肌蛋白橫橋(cross-bridge)的形成。因為過度的肌蛋白橫橋(myosin actin cross-bridge)形成、或在心肌極度放鬆時的調節異常是心肌肥厚症的機轉指標。而mavacamten可將所有的肌凝蛋白調節至較為放鬆但隨時可被徵召的節能狀態。在 HCM 患者中使用mavacamten抑制動態左心室出口阻塞，可改善心臟充填壓力。(圖二)

圖二 Mavacamten作用機轉


參、用法劑量¹¹

接受治療的病人首先LVEF須大於 55%，起始劑量依伐式操作後左心室出口壓差(Valsalva LVOT gradient) 20mmHg為界， <20mmHg為每日2.5mg，≧20mmHg為每日5mg；每四週評估一次Valsalva LVOT gradient，<20mmHg即調降2.5mg甚至停藥。直到第12週評估LVEF是否能維持目前劑量。LVEF<50%時須立即停藥。若LVEF≧ 55%但Valsalva LVOT gradient≧ 30mmHg則依照2.5mg→5mg、5mg→10mg；10mg→15mg的方式增加劑量，調整後每4週檢視病人臨床症狀及心臟超音波，直至穩定則改為每12週追蹤。

肆、臨床試驗結果⁹

Mavacamten療效在EXPLORER-HCM被確立；EXPLORER-HCM為跨國多中心、隨機雙盲、安慰劑對照之第三期試驗，收入251位年滿18歲阻塞型肥厚性心肌症，定義為不明原因導致之左心室壁厚度≧15mm或有HCM家族史且左心室壁厚度≧13mm，pLVOT gradient在休息、Valsalva或運動後≧ 50 mm Hg、左心室射出分率 (LVEF) 至少55% 且為NYHA Fc II 或 III 級症狀者。

試驗排除曾有昏厥病史、在篩選前6個月曾因運動發生心室性心律不整或在篩選時心電圖顯示QT interval >500ms或陣發性心房顫動、或永久性心房顫動有4週以上未服用抗凝血劑及6個月內未達成心率控制目標者。篩選前6個月以上曾執行心中膈減積術(septal reduction therapy)符合收入條件者可納入試驗。

受試者可持續使用穩定劑量(不可在試驗期調整劑量)的β-blockers 或 calcium channel blockers，惟考量安全性不可使用disopyramide. 受試者以1:1分派到至治療組及對照組，治療組給予mavacamten起始劑量5mg ，對照組則給予安慰劑， 持續30週。

研究主要試驗終點 為最大攝氧量(peak oxygen consumption, pVO2)增加1.5 mL/kg/min且NYHA Fc至少改善一級或無惡化但pVO2至少增加3.0 mL/kg /min，次要試驗終點為運動後的LVOT gradient /pVO2,、NYHA Fc, 生活品質及症狀分數 KCCQ-CSS, HCMSQ-SoB.

收入族群特徵年齡中位數為58.5歲，50歲以上佔79%，男女比例相近。91%受試者為白人，亞洲族群則佔試驗人數的2.8%。92%病人使用過β-blockers或calcium channel blockers。75.7%病人做過HCM的基因檢測，有HCM家族史者佔27.5%. 運動功能方面，參與試驗者73%為NYHA Fc II，而pVO2值在mavacamten組及安慰劑組分別為18.9mL/kg /min及19.9mL/kg /min. 運動後左心室出口壓差兩組皆在80mmHg以上。

表一 主要綜合試驗終點⁹

一、試驗結果分析

(一) 主要綜合試驗終點

30週後有97%的受試者完成試驗，mavacamten組相較安慰劑組達到主要綜合終點的人數比例多出19.4% (95% CI 8.7 to 30.1; p=0.0005 )，pVO₂增加至少3mL/kg/min和NYHA Fc改善一級的比例，mavacamten組較安慰劑皆多出12.5% (95% CI 4.0–21.0)

(二) 次要綜合終點

mavacamten組在各項結果都達統計顯著改善；相較於安慰劑不但降低運動後的左心室出口壓力，運動功能指標NYHA Fc及pVO₂、生活品質的症狀分數(KCCQ-CSS，HCMSQ-SoB)皆有顯著的改善。(表二)

表二 次要試驗終點(30週後相較於基準點) ⁹

代表長期預後指標的血中NT-proBNP 和 hscTnI濃度，使用β-blockers 或calcium channel blockers的基礎上，再加上mavacamten 使用30週後仍能看到顯著的降幅。

(三) 主要探索性研究終點

試驗期間也發現mavacamten組有74%受試者能達到侵入性處置目標值¹⁰，即運動後LVOT gradient <50mmHg (表三)。

表三 主要探索性研究終點⁹

(四) 次族群分析
試驗期三十週內觀察到，在mavacamten組先前使用過β-blocker相較於未使用過的族群pVO₂平均增加的幅度較少；但除此之外，NYHA Fc 至少改善一級、VE/VCO₂值及所有次要綜合終點上，無論是否使用過β-blocker，mavacamten組皆可看到一致的改善。


表四 試驗前是否使用β-blockers⁹

伍、安全性與副作用⁹

值得一提的是，在試驗中mavacamten組內發生率>5%且較常見的副作用為暈眩(27%) 和昏厥 (6%)。至於心房顫動在安慰劑組略多於mavacamten組(3% vs 2%)，嚴重不良反應事件安慰劑組也較多(20 vs 11)。

陸、特殊族群¹¹

一、心衰竭
在EXPLORE –HCM中觀察到mavacamten組的LVEF相較於安慰劑降低了3.9%，因此進行初始治療不建議LVEF <55%的病人使用，若在服藥期間發現LVEF <50%或發現任何心衰竭惡化的臨床表現或症狀也應立即停藥。

因藥物經CYP2C19 and CYP3A4 enzymes代謝，若同時須併用特定cytochrome P450 抑制劑也可能增加心衰竭的風險。

二、孕婦與哺乳

根據動物實驗可能造成孕期胚胎毒性，建議育齡女性最後一劑用藥的4個月內皆應採取有效的避孕措施，CAMZYOS會降低複合型口服避孕藥(combined hormonal contraceptives, CHC)的效果，建議當成替代方案。CAMZYOS 在人或動物乳汁中存在、藥物對母乳餵養嬰兒的影響或對產奶量的影響尚不清楚，須考量哺乳婦女用藥的利弊及考量新生兒的可能產生的風險做評估。

三、限制

EXPLORER-HCM中收錄族群為有症狀的oHCM病人，但在無阻塞的HCM(nHCM)病人中無法進一步證實有相同療效，且試驗期僅30週，後續仍須進一步研究長期療效與安全性。此篇研究中收錄之亞洲族群尚少，無法提供在不同種族是否有相同的療效證據；目前在中國已有針對亞洲族群的第三期研究(EXPLORER-CN)正在進行，盼能提供針對不同族群的藥物動力學及評估是否能有相同的效果。

柒、總結

oHCM患者除了傳統口服藥物外可以接受侵入性手術治療，雖能改善症狀及生活品質，但仍須承受相關風險。直至2022年4月美國FDA根據第三期試驗EXPLORER-HCM核准新型口服藥物mavacamten (Camzyos^®)，此為目前唯一能選擇性作用在肌凝蛋白的抑制劑，對於有症狀且為NYHA Fc II-III級的oHCM成人患者，可改善運動功能及症狀，並提供病人另一種治療的選擇。

New Light of Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy Treatment

Chia-Ying Lee¹, Yi-Hsuan Yang¹, Chun-Hung Su^2,3

¹Department of Pharmacy, Chung Shan Medical University Hospital

²Institute of Medicine, School of Medicine, Chung Shan Medical University

³Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Chung Shan Medical

 University Hospital

Abstract

Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is an autosomal dominant inherited cardiovascular disease. Nearly 75% of patients with HCM have left ventricular outflow tract obstruction (LVOTO), which can decrease cardiac output and lead to heart failure. Common symptoms include dyspnea, palpitation, and syncope. If these clinical manifestations are present, the survival rate of patients will be significantly reduced.
For patients with symptomatic heart failure, first-line treatment usually involves drug therapy to reduce myocardial contractility and alleviate symptoms. If the patient still experiences intolerable symptoms and their daily life function is affected after drug treatment, invasive surgical treatment such as alcohol ablation or septal myectomy should be considered. Although these procedures can improve the quality of life for most patients, they come with potential complications.
In April 2022, the US FDA approved a new oral medication, mavacamten (Camzyos®), based on the results of the EXPLORER-HCM phase III trial. It is currently the only selective inhibitor of myosin, which can improve exercise capacity and symptoms for symptomatic NYHA Fc II-III oHCM adult patients, providing another treatment option for patients.

參考資料：

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8. Ommen SR, Maron BJ, Olivotto I,et al:Long-term effects of surgical septal myectomy on survival in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol, 2005. 46(3): p. 470-6.
9. Olivotto I, Oreziak A, Barriales-Villa R,et al: Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet, 2020. 396(10253): p. 759-769.
10. Maron BJ, Desai MY, Nishimura RA,et al: Management of Hypertrophic Cardiomyopathy: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol, 2022. 79(4): p. 390-414.
11. Product Information : Camzyos. 2022.

通訊作者：蘇峻弘／電子信箱：such197408@gmail.com