Olanzapine/Samidorphan：
改善思覺失調症患者之代謝症候群

李欣雅¹、劉建宏²、劉金茹²

¹高雄市立凱旋醫院藥劑科、²高雄醫學大學附設中和紀念醫院藥學部

摘要

olanzapine是目前經常使用的第二代思覺失調症及雙極性疾患藥物。然而，olanzapine的治療過程經常受病人抱怨的是體重增加的問題，特別當病人長期使用後，就很容易出現代謝症候群。而samidorphan是一種新成分，與鴉片類μ、κ及δ-接受器具有高度親和性，對於鴉片類μ-接受器有拮抗作用，samidorphan被研究與olanzapine併用於治療思覺失調症及第一型雙極性疾患精神疾病，其效果類似於單獨使用olanzapine。此外，olanzapine/samidorphan更可以有效減緩因為使用olanzapine所造成的體重增加、腰圍增加等代謝症候群問題。使用olanzapine/samidorphan常見的不良反應與單獨使用olanzapine類似，包含：體重增加（19 %）、嗜睡（9 %）、口乾（8 %）、焦慮（6 %）與頭痛（6 %）等。需要小心的是失智型的精神疾病及併用其他思覺失調症治療藥物者曾經有突然死亡的風險，另外，當病人正在使用鴉片類物質時，如果併用olanzapine/samidorphan則可能會加強戒斷症狀的發生。因此，對於此兩類病人必須要謹慎使用olanzapine/samidorphan。預期olanzapine/samidorphan能為具有思覺失調症或第一型雙極性疾患帶有代謝症候群之患者提供另一項新的藥物選擇。

關鍵字： schizophrenia、bipolar I disorder、olanzapine、samidorphan、代謝症候群

壹、前言

olanzapine是目前經常使用的第二代思覺失調症及雙極性疾患使用藥物。然而，olanzapine的治療過程經常受病人抱怨的是體重增加的問題，特別當病人長期使用後，就很容易出現代謝症候群，如：血糖增加、膽固醇及血中三酸甘油脂增加¹。olanzapine長期使用後易造成體重增加之可能機轉目前尚無定論。有研究認為可能是因為olanzapine會加強阻斷抗組織胺接受器作用²，也可能是使用olanzapine會導致下視丘飢餓素（ghrelin）接受器（growth hormone secretagogue receptor, GSH-R）數量增加，而在血液中的飢餓素會與GSH-R 接受器結合後，會刺激下視丘分泌神經胜肽Y（neuropeptide Y, NPY）進而增進食慾³，因此會增加體重及代謝症候群的發生。 而這個藥物安全問題也經常使得olanzapine的使用受到限制。甚至病人可能因為無法忍受代謝症候群副作用而與醫師討論進行換藥。

samidorphan是一種新成分，與μ、κ及δ-opioid receptor （鴉片類μ、κ及δ-接受器）具有高度親和性，對於鴉片類μ-接受器有拮抗作用，而對於κ及δ-接受器則有部份促進作用⁴。鴉片類系統會透過中樞報償系統及週邊腸胃道神經系統影響食慾及飽足感，透過影響鴉片類接受器可改變病人對於所吃的食物的飲食偏好（不喜歡比較鹹或脂肪性食物等）、口感及飽足感⁵。鴉片類μ、κ及δ-接受器拮抗劑可能減少體重增加、減少脂肪儲存、減少膽固醇產生及增加脂肪利用等效果，但對於拮抗鴉片類μ接受器對食慾比較不會有影響，而拮抗鴉片類κ及δ-接受器則可能增加食慾⁶。因此，透過samidorphan對於鴉片類μ-接受器拮抗效果來達到減少使用olanzapine後導致體重增加效果。

samidorphan被研究與olanzapine併用可以當作口服劑型用於治療思覺失調症及第一型雙極性疾患（也可當作急性躁症單一治療藥物；可作為lithium或valproate的輔助用藥），此複方劑型已於2021年5月由美國食品藥物管理署（The US Food and Drug Administration, FDA）核准，但目前在台灣尚未上市，預期能為具有思覺失調症或第一型雙極性疾患帶有代謝症候群之患者提供另一項新的藥物選擇。

貳、samidorphan藥理作用及藥物動力學

naloxone或是naltrexone是為國內最熟為人知的鴉片類μ-接受器拮抗劑，目前有當作戒酒藥或是海洛因成癮戒斷治療藥物使用。然而他們具有低度生體可用性及高度首渡代謝效應也限制了他們在臨床上的應用。
samidorphan的藥理學及藥物動力學特性如表一⁷。samidorphan在結構式上混合了naltrexone的特性，samidorphan比起naltrexone有多五倍的與鴉片類μ-接受器拮抗鍵結能力。

表一 samidorphan的藥效學及藥物動力學

samidorphan口服後大約1小時內可達到最高的血中濃度（maximum serum concentration, Cmax）；曲線下面積（the area under the curve, AUC）與劑量呈現線性關係；主要由肝臟的CYP3A4代謝；其次由CYP3A5、CYP2C19及CYP2C8；最後由腎臟排除（85%）。samidorphan的藥物半衰期大約在7~11小時，給予多重劑量後大約在5天後可以到達穩定血中濃度。因為由肝臟的CYP3A4代謝的關係，如果與rifampin併用可能會增加samidorphan之肝臟代謝而降低其血中濃度。

參、olanzapine/samidorphan臨床療效及藥物副作用

olanzapine/samidorphan（簡稱：OLZ/SAM）重要的臨床試驗如表二。幾項精神疾病評估治療指標包含：活性與負性症候群評估表（Positive and Negative Syndrome Scale，簡稱：PANSS），評估思覺失調症症狀的嚴重度，分為7項正性症狀、7項負性症狀、一般精神生理症狀16項、其他症狀3項，總分231分，PANSS分數可作症狀嚴重度的區分，分數越高表示精神症狀越嚴重；臨床整體評估表（Clinical Global Impressions-Severity of Illness Scale，簡稱：CGI-S），CGI-S以1~7分來評估整體精神症狀之嚴重性，1分為正常，3分為輕度，7分為嚴重。

表二 olanzapine（OLZ）/samidorphan（SAM）之重要臨床試驗治療效果比較

Potkin et al.⁸結果顯示，經歷四週的治療，相較於安慰劑的結果，使用OLZ/SAM 組別於PANSS 及CGI-S與起始治療的基礎線分別在最小平方平均（least squares mean，LSM）差異為-6.4及-0.38，兩項指標結果具有統計上的差異性。最小平方平均是回歸分析中的一種標準方法，它的計算方式透過研究設計收集自變相，如：病人的基本資料、藥物組別等資料；及應變相，如：PANSS、CGI-S等，透過最小平方平均法通過最小化殘差的平方和（殘差為觀察值和模型提供的擬合值）計算出估計模型。當病人接受OLZ/SAM治療後的第四週，相較於基礎線也就是進入本研究時所量測的初始PANSS 及CGI-S分數，下降代表給予藥物後，病人的精神狀態是有正向的改善。PANSS或CGI-S分數主要是在探討OLZ/SAM藥物對於精神疾病控制的療效。

接下來受試者會進入Yagoda et al.⁹所主導的52週開放性試驗研究，目的要探討OLZ/SAM不同藥物劑量10 mg/10 mg、15 mg/10 mg及20 mg/10 mg之安全性；總共有183位受試者完成試驗，相較於起始治療的基礎線，PANSS及CGI-S則分別降低-16.2及-0.9，顯示使用受OLZ/SAM之後，精神狀態已有有效改善，而受試者的體重相較於起始治療基礎值也僅增加2.8%。

Correll et al.¹⁰則納入561位受試者，受試者以1:1的比例隨機分配進入OLZ/SAM或OLZ的組別中，起始劑量分別為10 mg/10 mg或是10 mg，第二週過後劑量可以調整到20 mg/10 mg或是20 mg，經過24週治療，體重增加幅度與起始治療的基礎線分別在兩組最小平方平均為4.2%及6.6%，兩組差異為-2.4%，p = 0.003，結果具有統計學的差異性。除此之外，在OLZ/SAM及OLZ兩組間體重增加大於10%的比例分別為17.8%及29.8%，使用OLZ/SAM組別個案相較於OLZ組，只有50%機會增加體重[odds ratio（OR）0.5, 95% CI 0.31~0.80; p = 0.003]，另外，使用OLZ/SAM組別病人顯示腰圍增加的比例也是小於OLZ組。而Kahn et al.11則是利用52週的開放性研究觀察OLZ/SAM長期使用效果，結果同樣顯示在精神狀態評估相較於起始治療的基礎線，PANSS 及CGI-S分別降低-0.2及-0.11，體重則比起始治療基礎值還減少0.03公斤。另外，針對思覺失調症共併酒精濫用者，對於使用OLZ/SAM，亦不造成疾病的惡化¹²。

肆、olanzapine/samidorphan之可能風險

OLZ/SAM最常見的藥物不良反應與單獨使用OLZ類似，在OLZ/SAM與單獨使用OLZ間體重增加分別為19%與14%、嗜睡為9%與14%、口乾為8%與5%、焦慮與頭痛皆為6%與5%8。錐體外的副作用兩組間皆低於2 %，因為藥物不良反應而導致停藥的比例兩組類似，OLZ/SAM與單獨使用OLZ分別為12 %及10 %¹⁰。
OLZ/SAM對於失智型的精神疾病及其併用其他思覺失調症治療藥物者曾經有突然死亡的風險，此部分安全訊息被列「黑盒警訊」中，另外，如果病人正在使用鴉片類物質或有急性鴉片類戒斷症狀，如果使用olanzapine/samidorphan也會加強戒斷症狀的發生。因此，對於此兩類病人必須要謹慎使用olanzapine/samidorphan。

伍、結論

基於以上的討論，思覺失調症或第一型雙極性患者使用OLZ/SAM，對於精神疾病的控制效果類似於單獨使用OLZ，對於思覺失調症共併酒精濫用者，在精神治療效果亦類似。而OLZ/SAM更可以有效減緩因為使用OLZ所造成的體重增加、腰圍增加等惡化代謝症候群問題。在使用OLZ/SAM常見的不良反應與單獨使用OLZ類似，包含：體重增加（19%）、嗜睡（9%）、口乾（8%）、焦慮（6%）與頭痛（6%）等。另外，需要小心的是失智型的精神疾病及其併用其他思覺失調症治療藥物者曾經有突然死亡的風險，及病人正在使用鴉片類物質，如果使用OLZ/SAM可能會加強戒斷症狀的發生。因此，對於此兩類病人必須要謹慎使用OLZ/SAM。

Olanzapine/Samidorphan: To Improve Metabolic Syndrome of Patients with

 Schizophrenia

Hsin-Ya Lee¹, Chien-Hung Liu², Jing-Ru Liou²

¹Pharmacy department, Kaohsiung Municipal Kai-Syuan Psychiatric Hospital

²Department of Pharmacy, Kaohsiung Medical University Chung-Ho Hospital

Abstract

Olanzapine is a second-generation antipsychotics for schizophrenia and bipolar disorders that is commonly used today. However, patients often complain about weight gain during olanzapine treatment, especially when patients use it for a long time, they are prone to metabolic syndrome. Samidorphan is a new molecular entity that has high affinity with opioid μ, κ and δ-receptors, and has an antagonistic effect on opioid μ-receptors. Samidorphan has been co-formulated with olanzapine for the treatment of schizophrenia and bipolar I disorder, the effect is similar to that of olanzapine alone. In addition, olanzapine/samidorphan was associated with attenuated weight gain and lesser increases in waist circumference caused by the use of olanzapine. The common adverse events of olanzapine/samidorphan were similar to those of using olanzapine alone, such as, weight gain (19%), somnolence (9%), dry mouth (8%), anxiety (6%) and headache (6%) and so on. It is necessary to be careful that people with dementia-related psychosis and other schizophrenia treatment drugs have a risk of sudden death. In addition, if olanzapine/samidorphan is used in patient using opioids, the occurrence of withdrawal symptoms may be strengthened. Therefore, olanzapine/samidorphan must be used with caution for these patients. Olanzapine/samidorphan is expected to provide another new drug option for patients with schizophrenia or bipolar I disorder with metabolic syndrome.

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通訊作者：劉建宏／電子信箱：lchcds35@gmail.com