二合一胰島素於第二型糖尿病治療之新趨勢
宋玟誼、張羽汶
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院藥劑部
摘要
第二型糖尿病是一種複雜且漸進式發展的疾病，其特徵是隨著疾病進展，產生胰島素抗性及胰臟β細胞數量和功能逐漸下降，當口服降血糖藥物治療未達標時，最後需要使用胰島素來治療。胰島素治療通常會先以基礎胰島素或是預混型雙胰島素的懸浮劑型為起始，但預混型胰島素往往因操作技巧等原因造成治療效果不佳。Insulin
degludec/insulin aspart (IDegAsp)是一種新型超長效基礎胰島素(insulin
degludec, IDeg)與速效胰島素(insulin aspart, IAsp)以固定比例混合的可溶性複合劑型，IDeg可提供平穩且超過40小時的基礎胰島素控糖效果，IAsp可有效地控制餐後血糖，且此雙成分胰島素劑型使用前無須搖晃，因此不會因混合不均勻而影響效果，這些特性都被認為有助於降低低血糖的風險，尤其是夜間低血糖。本文將就此藥品的藥物發展、特性及各項研究報告做一個概述及整理。
關鍵字： 第二型糖尿病、insulin degludec/insulin aspart、夜間低血糖
壹、前言
根據國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federation, IDF)估計，2045年全球糖尿病盛行率約為12.2%，20-79歲成人罹患第二型糖尿病的盛行率也有持續增加的現象。1一般而言糖尿病是一種漸進式且牽涉肌肉、胰臟及脂肪組織的疾病，被診斷之前，可能已經出現胰島素抗性上升及胰島素分泌下降的情形，一旦失去平衡，飯後血糖就會有升高的情形，當第二型糖尿病被診斷時，胰臟β細胞的功能約剩下不到50%2，因此除了調整生活型態來改善血糖之外，已被診斷的第二型糖尿病在治療藥物的選擇上就相對的重要。糖尿病的治療除了達到良好的血糖控制目標外，也應該要避免疾病病程的惡化、併發症及其副作用的發生。
根據2022年美國糖尿病學會(American Diabetes Association,
ADA) 3治療指引建議第二型糖尿病病人高血糖的第一線治療通常需以病人為中心且在臨床上需考量相關共病、年齡、認知、體重、高低血糖的風險，治療包括metformin及生活型態的調整，當治療未達控制目標時，可再加上不同機轉的抗高血糖藥物。若合併使用3種以上口服降血糖藥物且糖化血色素仍未達標時，應考慮加入強化注射型藥物治療，例如基礎胰島素、類升糖素胜肽-1受體促效劑(glucagon-like
peptide-1 receptor agonist, GLP-1
RA)，並依照臨床狀況及考量病人情況做藥物選擇調整。中華民國糖尿病治療指引中第二型糖尿病病人使用注射型藥物的治療流程說明：應根據病人是否有共病症來選擇注射型藥物的種類，當合併有動脈硬化心血管疾病時，應選擇具有實證能減少心血管事件之GLP-1
RA藥物；高血糖且無動脈硬化心血管疾病者，可考慮基礎胰島素或GLP-1 RA或是GLP-1
RA加上基礎胰島素定例複方或是速效胰島素加上基礎胰島素定例複方，根據臨床狀況及考量病人偏好，可在這些注射型胰島素種類之間做治療方針的調整。
針對已接受基礎胰島素治療的第二型糖尿病病人，若需額外的餐時胰島素時，可以經由增加短效的餐時胰島素或更改為預混型胰島素來加強治療。預混型胰島素一次注射給藥的方式同時提供基礎和餐時胰島素的需求達到良好的血糖控制，使其在全球廣泛被使用且提供更簡便的治療選擇且提供方便的選擇，但使用前需要搖晃混合，若混合不完整時會影響其藥物動力學。新一代同時有效提供基礎胰島素及餐時胰島素的二合一複合劑型：Ryzodeg
FlexTouch® (insulin degludec/insulin
aspart, IDegAsp)是第一個可溶性的雙胰島素複合劑型製劑(co-formulation
insulin)，其insulin degludec (IDeg)主要提供長效且穩定的血糖控制效果，insulin
aspart (IAsp)可達到快速吸收而提供最佳的餐時血糖控制效果4，此劑型在胰島素發明100年來是一個重大的突破，也成為全球在治療第二型糖尿病上一個新的趨勢。本文將依照藥物的藥物動力學及相關特性與其他藥物的研究比較整理做介紹。
貳、藥理機轉及特性
目前預混型胰島素配方包括有biphasic human insulin，biphasic
insulin aspart (BIAsp)及insulin lispro
mix，這些製劑以固定比例的人類胰島素和魚精蛋白(protamine)混合，因此可以同時提供基礎及餐時的血糖控制，卻仍有幾個條件限制了這些製劑的使用5，如以下：第一、需要較精準的將懸浮液混合以確保藥物動力學及藥效學；第二、混合型胰島素於速效胰島素中加入魚精蛋白，使得延後部分的胰島素作用，達到中長效作用，然而混合型的胰島素仍不夠理想的，因其無法模擬人體體內的胰島素分泌；第三、預混型胰島素中，魚精蛋白可能會干擾可溶性的部分而產生不被預期的降血糖作用延長的作用，稱為“shoulder
effect”6；第四、魚精蛋白製備之胰島素劑型於皮下給藥後，皮下組織會慢慢地將胰島素釋放到循環中，使得較多的變異性來干擾胰島素的作用時間。基於以上的因素都可能造成較大變異度的血糖控制，且增加發生低血糖的風險。
提供基礎與餐時血糖控制最理想的方法，是將基礎胰島素和速效胰島素結合於一個注射器中，且這兩種成分的藥理學性應各自被保留。為了使成份在注射筆中穩定，速效胰島素必須被製成約PH
7.4的中性溶液，然而先前使用IDet與IAsp配製後，混合後產生的六聚體，在先前的研究中顯示會限制IAsp的吸收，而減少降血糖的效果4，且混合後的藥物動力學等相關資料未比單獨注射給藥佳。
IDeg是近年來開發的長效基礎胰島素類似物，從酵母菌(Saccharomyces
cerevisiae)中以重組DNA技術，進行化學修飾而得。IDeg與人類胰島素的差異在於B30位置的胺基酸threonine被去除，並接上含麩胺酸(glutamic
acid)及C16脂肪酸的側鏈7，目前已在歐盟、美國等全球被核准且廣泛使用。IAsp
為速效胰島素，是速效性人類胰島素類似物，從酵母菌(Saccharomyces
cerevisiae)中經過DNA重組，將B鏈第28個胺基酸proline以aspartic
acid取代7。IDegAsp為一含有70%IDeg和30%IAsp組合而成的雙成分(co-formulation)胰島素，由於製劑中含有酚及鋅，使得IDeg以穩定的雙-六聚體
(di-hexamers)結構多六聚體鏈 (multi-hexamer
chains)形式存在，酚於注射後自皮下組織慢慢擴散，同時鋅也逐漸擴散使得六聚體鏈逐漸分解成具有生物活性的單體，接著被吸收進入血液循環之中；而IDeg與IAsp共同製備時，並不會產生干擾IAsp單體的效用，也沒有形成混合六聚體的風險，兩者相輔相成，可以同時控制空腹與餐後血糖。此藥物藥水透明澄清，使用前無須搖晃，可避免因搖晃不均勻導致的劑量錯誤的問題。7
參、Ryzodeg系列研究之探討
BOOST JAPAN TRIAL於日本進行多中心隨機分派第三期臨床試驗11，比較僅接受口服降血糖藥物治療且糖化血色素(glycosylated
haemoglobin, HbA1c)介於7~10%之第二型糖尿病病患使用IDegAsp或IGlar，觀察期間共26週，IDegAsp於每日最大餐時給藥，而IGlar根據仿單於早餐前或睡前給藥，兩者起始劑量均為10IU，可單用胰島素或同時合併使用不超過兩種之口服降血糖藥物治療，比較其血糖控制效果與安全性。研究結果顯示IDegAsp降HbA1c效果顯著優於對照組(平均值差異：-0.28%,
[95% CI: -0.46; -0.10] )
且飯後血糖波動顯著較小，儘管兩組使用胰島素的劑量幾乎一致(平均每日胰島素劑量:
28 U[0.41 U/kg] for IDegAsp vs. 29 U
[0.41 U/kg]，平均空腹血糖與不良事件的發生率相似，但接受IDegAsp治療的達標率較高(HbA1c<7%)
且未發生低血糖的比例顯著高於IGlar組，另外在整體及夜間低血糖的發生率方面則無顯著的差異。由此研究結果可得知，IDegAsp可被視為第二型糖尿病患者開始胰島素治療的選擇之一，這種雙成分固定比例之胰島素可能優於單獨使用基礎胰島素。
另一26週第三期開放性隨機試驗之亞洲族群研究12，針對543位使用預混型胰島素或基礎胰島素治療的病患，分別為每日使用兩次IDegAsp及BIAsp
30兩組，比較新一代可溶性雙胰島素與傳統預混型胰島素的治療差異，並評估其有效性及安全性。在26週研究的結果顯示，IDegAsp降HbA1c能力未劣於BIAsp
30，然而在每日總劑量單位、整體低血糖及或是夜間低血糖的發生率或是在減少飯後血糖方面，IDegAsp都具有顯著的優勢。
另外，在IDegAsp Step-by-Step Intensification Trial13，將已使用基礎胰島素且合併口服降血糖藥物治療但血糖控制未達標的532位第二型糖尿病病人分為兩組，一組(IGlar+IAsp組)病患使用每天一次基礎胰島素IGlar治療，若未達標則加上每日一次速效胰島素IAsp的basal
plus治療，治療期間內若仍是未達標，則將速效胰島素改為每日兩次，若在26週時間內持續未達標者則再將速效胰島素改為每日三次的basal-bolus強化治療直到38週;而另一組(IDegAsp組)則是在使用每天一次基礎胰島素IGlar治療後未達標時，將每日一次的IGlar改為每日一次IDegAsp治療，使用26週持續未達標者最後則將IDegAsp改為每日兩次持續使用至38週。此研究族群平均患病年份為IDegAsp是12.9年和IGlar+IAsp是13.0年，HbA1c各為8.2%和8.1%。研究結果顯示，在降低HbA1c能力，兩組沒有顯著的差異(-1.1%
vs.-1.1%)，但在每日總劑量及夜間低血糖的發生率比較上，每日施打兩針的IDegAsp比每日施打四針的basal-bolus卻有較優越的結果。因此以患者角度而言，每日施打次數較少的同時更能增加遵醫囑性，進而使達到最佳治療療效，亦較低的夜間低血糖的發生。
肆、特殊族群的使用
IDegAsp已經被證實可以有效的治療第一型糖尿病，將每天一次給藥IDegAsp
作為簡化的basal-bolus治療，明顯改善整體血糖控制，且使用 IDegAsp
治療降低夜間低血糖的發生風險。在一項比較 IDegAsp在兒童、青少年與成人第一型糖尿病中藥物動力學研究中，單劑量給藥
0.5 U/kg IDegAsp 後，在 6 小時標準化膳食測試中，IDegAsp
的總血漿葡萄糖降低作用或最大血漿葡萄糖濃度未觀察到明顯的年齡組差異。然而其研究發現IDeg和
IAsp的總暴露量和/或最大濃度在某種程度上在兒童和成人之間存在差異，這些觀察到的差異可能是由於兒童之外源性胰島素暴露的個體差異比成人大，而且該研究的樣本量相對較小。近幾十年來，青少年罹患第二型糖尿病的發生率在全球與日俱增，已有研究表明可能與青少年肥胖和快速β細胞功能的下降有關，使胰島素治療應更早介入。對於患有第二型糖尿病和顯著高血糖症(血糖≧250
mg/dL [>13.9 mmol/L]和/或HbA1c ≧8.5% [69 mmol/mol])的青少年，ADA建議單獨或合併使用metformin和胰島素進行初始治療14。尚未有用於第二型糖尿病青少年的臨床試驗，儘管核准於一歲以上罹患糖尿病患者，根據國際兒童和青少年糖尿病協會指南建議以基礎胰島素作為初始胰島素治療，但在需要更次優劑量方案和/或改善治療依順性的情況下，可以於嚴格的醫療監督下使用。
在肝腎功能不全的族群方面，根據IDegAsp藥品仿單指示未有藥物動力學上的差異，因此不需調整劑量，但需要依照病患個別的臨床狀況調整胰島素劑量及加強血糖的監測。另外由於嚴重腎功能不全患者的基礎胰島素於腎清除率降低，可能會出現低血糖，因此必須考慮到殘餘腎功能的程度、透析的頻率和方式，以避免發生嚴重低血糖。
IDegAsp用於懷孕婦女的資料說明是否有重大先天缺陷或流產的風險評估相關資料尚未明確，因此懷孕婦女應經過醫師謹慎的評估風險及效益；另外尚無IDegAsp分泌到乳汁中或對被哺乳嬰兒的研究，所以應考量此藥物對母體的重要性、哺乳的優點或是可能對嬰兒產生的副作用後，再決定是否停止哺乳或是停止使用此藥物。
伍、結論
根據研究報告指出，亞洲人因飲食上攝取較多的碳水化合物，所以餐後血糖升高的比例相對比西方人高，而飯後高血糖與心血管疾病的死亡卻是息息相關的，都顯示著控制餐後血糖對亞洲人的重要性。基礎胰島素對於餐後血糖的控制有限，當空腹血糖達標但糖化血色素卻不盡理想的時候，可能必須考慮是否為餐後高血糖的影響所導致，此時如何選擇適合且能達到治療目標的藥物更顯得重要。綜合以上研究證實，IDegAsp是新一代可溶性的複方劑型，包含超長效基礎胰島素可以穩定的控制全天的血糖以及速效胰島素可控制餐後的血糖，每日胰島素總劑量較少、每日注射次數較少且發生低血糖的風險也較低15。此外，IDegAsp
的藥理學特性似乎在幾個不同的特殊族群包括老年人、兒童、青少年、以及肝或腎功能不全的患者保持穩定，對於使用預混型胰島素仍控制不佳或已使用三種口服降血糖藥物治療仍無法理想控制血糖者，宜考慮給予胰島素治療的第二型糖尿病病患來說，IDegAsp是可以提供一個操作簡單且安全有效的治療方式。
Trend in Fixed
Combination of Ryzodeg® on Type 2 Diabetes
Wen-Yi Sung, Yu-Wen Chang
Department of Pharmacy, Chang Gung Memorial
Hospital, Kaohsiung
Abstract
Type 2 diabetes is a complex and progressive
disease characterized by the development of
insulin resistance and the gradual decline of
pancreatic β-cell function, which ultimately
requires insulin therapy when oral hypoglycemic
drugs are suboptimal. Insulin therapy usually
starts with basal insulin or premixed insulin,
but premixed insulin often results in poor
therapeutic effect due to operational. Insulin
degludec/insulin aspart (IDegAsp) is a new type
of ultra-long-acting basal insulin (IDeg) and
rapid-acting insulin (IAsp) mixed in a fixed
ratio soluble compound dosage form, IDeg can
provide stable and more than 40 hours of basal
insulin glucose control effect, mealtime
glycemic control due to the IAsp; these
properties are believed to help reduce the risk
of hypoglycemia, especially nocturnal
hypoglycemia. This article will make an overview
of the drug development, characteristics and
various research reports of this drug.
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