接受連續性腎臟替代療法之急重症併急性腎損傷病人處方抗生素劑量之考量

王慧瑜^1,2、王憲奕^3,4

¹奇美醫療財團法人奇美醫院藥劑部、²嘉南藥理大學藥理學院藥學系

³奇美醫療財團法人奇美醫院內科部腎臟內科、⁴嘉南藥理大學休閒暨健康管理學院運動管理系

摘要

急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)是急重症病人常見併發症之一，意指腎臟功能突然下降，而大大降低了腎臟的清除率。連續腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy, CRRT)是目前協助血行動力學不穩併有AKI之急重症病人控制其超負荷的體液容積、清除代謝廢物與平衡酸鹼及電解質的重要療法，病人此時若須接受抗生素治療，需考量急重症者之病態生理學變化下導致的抗生素藥物動力學變化及CRRT對於抗生素的清除效率。依據藥物藥效學特性，抗生素大致可分為三種：濃度依賴型抗生素需要較高的波峰濃度(Cmax)以提升殺菌作用；時間依賴型抗生素之血中藥物濃度則需長時間高於最小抑菌濃度(MIC)才能使殺菌效果最大化；另一種為24小時曲線下面積與最低抑菌濃度比值(AUC/MIC ratio)相關的抗生素，其比值須達特定目標時，方可確保抗生素療效與安全性。而在急重症者之病生理變化與不同模式之CRRT因素下，抗生素劑量方案的設計對臨床專業而言有某種程度的挑戰。本文旨在回顧不同抗生素之藥物動力學與藥物藥效學特性，考量CRRT移除藥物的模式，期能為急重症併急性腎損傷者進行抗生素治療方案之個別化設計，以提升治療之有效性。

關鍵字： 急性腎損傷、連續性腎臟替代療法、抗生素、劑量方案

壹、前言

急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)是急重症病人常見併發症之一。根據 KDIGO的定義，AKI是指腎臟功能突然下降，定義為48小時內血清肌酸酐(serum creatinine, Scr)值增加> 0.3 mg/dL 或7天內增加50%¹。當其接受連續性腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy, CRRT)，且需要抗生素治療時，考量抗生素之藥物動力學/藥物藥效學(pharmacokinetics, PK/ pharmacodynamic, PD)因素，降低抗生素治療產生的抗藥性、不可預期之藥物毒性、或治療失敗等風險，而為病人進行個人化的抗生素療程的設計具有相當的挑戰性^2,3。抗生素依PK/PD特性大致可分為時間依賴型(time-dependent)和濃度依賴型(concentration-dependent)兩種模式；前者以連續輸注(continuous infusion, CI)或延長輸注(prolonged infusion. PI)的方式給藥，以求平均血中濃度能長時間高於最小抑菌濃度(MIC) ⁴；後者則以間歇性輸注或一次性大量推注(bolus)的方式給藥，使抗生素血中濃度(Cmax)快速達理想濃度範圍⁵。CRRT乃藉由緩慢的超過濾（ultrafiltration, UF）移除過多水份，協助血行動力學不穩併有AKI之急重症病人控制其超負荷的體液容積，清除代謝廢物與平衡酸鹼值及電解質，因不會有傳統間歇性血液透析過程中劇烈的血壓、酸鹼值、電解質變化等，可作為這類病人有效之治療輔助。為協助AKI且接受CRRT之急重病人達到有效的抗生素治療目標，本文將針對這類病人之藥物動力學變化、影響抗生素PK與PD之因素進行文獻回顧，以提供醫療人員臨床應用之參考。

貳、急重症併有急性腎損傷病人的藥物動力學變化

急重症者可能因病態生理學上的變化而影響抗生素之藥物動力學，使抗生素的用藥計畫更加複雜。以下概述急重症併AKI患者在吸收、分佈、代謝、排除之藥物動力學變化與藥物使用之考量。

一、吸收

急重症者常因疾病或藥品因素(如proton pump inhibitor)而改變胃部pH值，影響其他藥品的解離度、降低藥品吸收率；休克時，血液會離開腸胃道系統而重分佈到重要的器官(如腦、心臟、肺)，此舉也將降低腸胃道對藥品的吸收率。當病人長時間無法經口進食或進行腸道營養，腸胃道亦將因此萎縮而影響藥品之吸收。此外，病人若使用麻醉性類的藥品，也是減緩腸胃道蠕動而影響藥品吸收的原因之一。故建議重症者宜選擇以靜脈輸注的方式取代口服給藥，以確保藥品能順利進入身體循環系統²。

二、分佈

重症病人為了盡速的恢復身體容積量，常接受過多的液體負荷，造成分佈體積的增加而需投予較高的負載劑量，以及時達到較佳的抗生素效用。藥物與蛋白質的結合率在此時也會出現變化，研究指出，重症病人因壓力、營養不良因素而使白蛋白製造減少，或因燒燙傷、糖尿病之故造成白蛋白於微血管滲漏，或因腎病徵候群(nephrotic syndrome)導致白蛋白排出增加，故約有40.5%的重症者有低蛋白血症(albumin< 2.5 g/dl)的問題，如此將增加血中游離態藥品的比例而增強藥理活性，甚至引起潛在的藥品毒性^6,7。此時若病人使用高蛋白結合率的抗生素(如ceftriaxone)時，便需考慮病人血中白蛋白濃度並進行療劑監測含療效評估(therapeutic drug monitoring, TDM)與濃度校正，避免引起非預期的藥物不良反應。尤其使用分子量低、分佈體積小、蛋白結合率低、以及游離態的藥品時更容易被CRRT移除，故需適時的執行TDM以及補充流失的藥物劑量。

三、代謝與排除

許多臨床證據顯示慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)會改變肝臟對藥品的代謝，但對AKI期間肝臟代謝變化的研究卻相對少見，相關的研究仍以動物模型居多。從動物實驗中得知，AKI對肝臟藥物代謝的影響並不一致，例如抗生素Clarithromycin(不變)、Telithromycin(不變)；降血壓藥如Diltiazem(在鼠的模型增加、在兔的模型下降)、Metoprolol(不變)，因此難以證實AKI對藥物代謝的影響程度。但因AKI可能改變腸道吸收、代謝，與血漿蛋白的結合率，其對藥物的血中濃度的影響也不宜忽視⁸。

身體的總清除率包括腎臟與非腎臟清除率(non-renal clearance, CLNR)。有研究指出AKI病人的CLNR較末期腎臟病者(end stage renal disease, ESRD)高，例如imipenem與meropenem在AKI期間之CLNR皆高於ESRD患者 (90–95 ml/min v.s 50 ml/min；40–60 ml/min v.s 30–35 ml/min)，其中Meropenem之非腎臟清除率在正常腎功能或AKI狀態時並無改變；vancomycin在AKI期間的CLNR也較ESRD者高⁸(表一)。研究也發現CKD病人在接受血液透析後2小時，其CYP3A4的活性較血液透析前高27%，而認為血液透析可促進肝臟CYP3A4之代謝活性，因此認為此現象也可能發生在接受CRRT治療的AKI病人⁹。

表一 比較三種抗生素在不同腎損傷中非腎臟清除率的變化⁸

此外，有些接受CRRT的病人可能保有某程度的殘餘腎功能(定義為非寡尿且尿量≥ 0.5 mL/kg/h)，這對藥品的排除有所助益，故對於接受CRRT的急重症病人，宜每8小時、12小時或24小時測量尿液肌酸酐清除率(creatinine clearance)，以正確評估殘餘腎功能，達到好的藥物動力學與藥物藥效學目標¹⁰。

參、CRRT的模式與藥品移除效能

常見的CRRT主要有包括以下三種模式，其特性略述於下：
一、連續靜脈血液過濾 (continuous veno-venous hemofiltration, CVVH)，其清除機制是利用對流(convection)的方式達到排除體內溶質(廢物或藥物)的目的，意即透過具有壓力梯度的滲透膜移除溶質³。此模式可有效移除分子量介於500-15,000 Da之大分子藥品(如vancomycin, daptomycin) ¹¹。

二、連續靜脈血液透析(continuous veno-venous hemodialysis, CVVHD)，此透析模式是利用擴散(diffusion)的原理，使溶質從高濃度區域流向低濃度區域而達到排除體內廢物的目的。分子量小(<500 Da)之水溶性藥品可透過CVVHD而有效移除，例如. ciprofloxacin, gentamicin ²。

三、連續靜脈血液透析過濾 (continuous veno-venous hemodiafiltration, CVVHDF)，此模式結合了擴散和對流機制，透過濃度梯度和壓力梯度去除溶質，可有效移除分子量大或有蛋白質結合而不容易被移除的藥品(如, ceftriaxone)¹¹。

藥品的分子量、蛋白結合與分佈體積是過去判斷藥品被血液透析移除的三個特性，然而隨著大孔徑高流量之透析模式的發展，藥品分子量已不再是決定透析移除的主要因素。因多數的抗生素分子量小於500 Da，較容易被血液透析所移除，但當藥品蛋白結合率大於90%時則相對不容易。在CRRT中，篩出係數 (sieving coefficient, SC)和飽和係數(saturation coefficient, SA)分別代表CVVH和CVVHD中溶質濃度與血漿中溶質(藥物)濃度之比，篩出係數與飽和係數的範圍為0到1，0表示藥物完全無法穿透濾膜，1表示藥物可完全穿透濾膜而被排除。在超濾過程中，驅動壓力迫使溶質(如尿素和肌酸酐)作用於膜，溶質穿透膜孔的程度決定於該分子的膜篩出係數，而決定SC和SA的主要因素有溶質分子量大小和蛋白結合。分子量越大，蛋白結合越高，透析或過濾的難度愈高，也就愈難被移除²。就分佈體積而言，若藥品分佈體積小於0.3L/kgBW表示其主要分佈於血管室體(vascular compartment)，容易被透析移除；若藥品分佈體積大於1 L/kgBW，表示其除了分佈於血管室體外，還廣泛分佈於其他組織，移除便相對不容易¹²。

綜合上述結合藥物動力學的知識再次說明CRRT容易移除低分子量、低分佈體積與低蛋白結合的藥物。

肆、AKI病人接受連續性腎臟替代療法（CRRT）時對抗生素劑量的影響

在CRRT治療的過程中，病人特性(吸收、分佈、蛋白結合與代謝)、藥品特性(分子量、藥物藥效學特性)與CRRT特性是影響藥物劑量的主要因素。病人特性方面，如前所述，急重症病人胃部pH值、灌流度、胃腸蠕動的改變以及腸萎縮，可能導致藥品吸收減少，建議靜脈給藥。而接受 CRRT 的病人因常出現體液負荷過度，導致藥物分佈的體積增加(尤其是親水性藥物)，需較大的負載劑量。此外，重症病人常引發低白蛋白血症，導致藥物游離率增加而增加藥理活性，嚴重者甚至導致藥物毒性；而未結合的游離藥物又易在CRRT治療期間被移除而降低血中藥物濃度，此時TDM便相形重要。在代謝方面，如前面所述，AKI病人之非腎臟清除率(non-renal clearance)比ESRD者高，必要時需要較高的藥品劑量以達臨床療效。藥品特性方面，抗生素的使用尤其重視是否達到藥物藥效學目標，故建議濃度依賴型與時間依賴型之抗生素宜以不同的投藥方式給藥，前者以大劑量間歇性推注(bolus) 或間歇輸注(30分鐘)方式給藥，使Cmax達最低抑菌濃度(MIC) 4倍以上；後者則使用延長輸注(約4小時)或連續輸注(24小時)的方式給藥，以使治療期間的抗生素血中濃度高於MIC。在CRRT特性方面則視SC或SA係數決定溶質排除的難易度，係數越高，高表示溶質更能自由的通過血液過濾膜(hemofilter membrane)，移除藥品的效能更大，且CRRT的流出率(effluent rate)高，藥物移除率也較高。而分子量小、親水性高的藥品在進行CRRT治療時因容易被移除，故應該考慮增加抗生素劑量來彌補被移除之部分。表二摘要常見抗生素在不同CRRT模式與透析過濾條件之劑量建議¹¹。

表二 常見抗生素在不同CRRT模式與透析過濾條件之劑量建議¹¹

伍、從抗生素之藥物動力學與藥物藥效學考量CRRT治療之劑量方案

抗生素依據藥物動力學與藥物藥效學可分成以下三種類型：

一、濃度－依賴型抗生素

這類抗生素多為抑制細菌蛋白質或核酸合成的抗生素，如aminoglycosides、fluoroquinolones，因其殺菌作用與血中濃度呈正比，為達最大之殺菌作用，建議抗生素之Cmax須高於MIC 4倍以上³

，且因其有抗生素後效應(Post-antibiotic effect, PAE)的特性，即便血中藥物濃度在給藥間隔期間內低於MIC，仍可維持一定的抗菌作用。因此採高劑量、延長給藥間隔的方式投予是比較理想的方式，Once-daily aminoglycoside的給藥模式即以此理念所發展。例如若接受CRRT治療者同時使用amikacin，建議提高劑量、延長給藥間隔(25 mg/kg BW, q48h)，並搭配TDM設計個人化的用藥劑量，以減少腎臟及耳毒性的發生¹¹。

二、時間－依賴型抗生素
這類抗生素多為beta-lactams類，如penicillin、cephalosporins。對penicillin和cephalosporins而言，血中藥物濃度>MIC的時間越長越能滲透體內組織⁶，建議治療期間的血中濃度有50%以上的時間高於MIC，以達療效最大化、抗生素耐藥性最小化的目標¹³。此類藥品以連續輸注或延長輸注時間的方式給藥，除了可穩定抗生素血中濃度的變化、不增加重症患者AKI的發生率外，對整體的醫療照護支出費用也可顯著降低⁴，對接受CRRT的急重病人而言是較好的選擇。

三、曲線下面積/最低抑菌濃度相關

如Vancomycin，Rybak, M.J.等人建議vancomycin血中藥物濃度之曲線下面積(AUC)與MIC比值達到400-600 mg×h/L的目標（假設MIC為1），可確保抗生素療效與安全性¹⁴。一項針對加護病房重症者進行vancomycin之藥物動力學研究指出，病人接受vancomycin連續輸注的方式比間歇性給藥更容易達到治療目標濃度（71% vs. 39%；P = 0.038），故建議重症病人考慮以連續輸注作為vancomycin之給藥方式¹⁵。但因CVVH可移除大分子藥物，尤其重症者在接受CVVH期間使用vancomycin，因此仍需較頻繁的進行TDM以確保vancomycin的療效。

陸、結語

在CRRT期間，因臨床條件和CRRT模式的多樣性，為患有AKI的急重病人制定適當的抗生素劑量策略可能具有挑戰性，因此臨床工作者宜考量不同模式的CRRT機轉與移除抗生素的效能，並依據抗生素之藥物動力學與藥物藥效學特性，例如濃度-依賴型或時間依賴型之抗生素，選擇適當的藥品輸注模式、提供個別化的抗生素療程計畫，輔以適時的TDM提供客觀的藥物血中濃度，以確保CRRT治療期間抗生素使用的有效性與安全性。

Antibiotics Dosing Considerations in Critically Ill Patients with Acute Kidney Injury Receiving Continuous Renal Replacement Therapy

Hue-Yu Wang^1,2, Hsien-Yi Wang^3,4

¹Department of Pharmacy, Chi-Mei Medical Center

²Department of Pharmacy, College of Pharmacology, Chia Nan University of Pharmacy and Science

³Department of Nephrology

⁴Chi-Mei medical Center

Abstract

With the sudden decline of renal function that leads to great reduction of renal clearance rate, acute kidney injury (AKI) is one of the most frequently seen complications in acutely and critically ill patients. Continuous renal replacement therapy (CRRT) is usually prescribed in critically ill and hemodynamically unstable in patients with AKI to provide renal support, e.g. control of body fluid, removal of metabolic wastes and balance of electrolytes and acid-base. The pharmacokinetic changes of antibiotic agents resulted from patients’ clinical conditions and the efficiency of antibiotic removal by CRRT need to be considered. Antimicrobial drugs can be divided into three main groups based on pharmacodynamic characteristics. Concentration-dependent antibiotics achieve increasing bacterial kill with higher peak concentration (Cmax) of drug, while time-dependent antibiotics eradicate microbes based on the time for which bacteria are exposed to the antibiotics at a concentration higher than the minimum inhibitory concentration (MIC). Another type is related to the ratio of the 24-hour area under the curve to the MIC (AUC/MIC ratio) can best be used to predict the efficacy and safety. To maximize the bactericidal effect under the factors of pathophysiological changes in patients receiving different patterns of CRRT, optimal antibiotic dosing regimens becomes challenges to clinical professionals. This review provides an overview on pharmacokinetics and pharmacodynamics properties of different antibiotics as well as the action mode of CRRT to provide thoughts for individualized antibiotic dosing regimen in the acutely and critically ill patients who developed AKI.

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通訊作者：王慧瑜／電子信箱：cmh5500wang@gmail.com