疑似Aripiprazole長效針劑引起QTc
間隔延長之案例報告

楊婷婷、翁益基、古貞庭

衛生福利部草屯療養院藥劑部

摘要

QTc 間隔延長 (QTc interval prolongation) 是一個可能導致後續致命性心室性心律失常，稱為尖端扭轉型室性心動過速 (TdP)，可能導致猝死。 造成QTc 間隔延長發生的原因相當多元，包括藥物、電解質異常、先天性疾患都可能造成。其中精神科用藥為常見造成QTc 間隔延長的藥物。本文探討一名思覺失調症的54歲女性案例因服藥順從性不佳，使用Aripiprazole長效針劑後出現QTc間隔延長，個案雖無不適症狀，但在停用Aripiprazole 長效針劑，調整為Risperidone長效針劑治療後，追蹤EKG檢查結果恢復正常。首次接受Aripiprazole長效針劑的患者應密切監測，包括心電圖變化。 因此，藥師除了確保患者的用藥在療效上獲得最大利益外，也應將不良反應的風險降至最低。

關鍵字： Aripiprazole、Schizophrenia、long-acting injection、QT prolongation

壹、前言

精神疾病一直是公共衛生的一大挑戰，佔全球疾病總負擔 (Global Burden of Disease, GBD) 的15％¹。其中思覺失調症及雙極性情感疾患為嚴重精神疾病，思覺失調症的症狀則包括正性症狀和負性症狀。正性症狀包含妄想、幻覺、幻聽及怪異行為；負性症狀如僵直(catatonia)、社交能力喪失(social withdrawal)，情感平淡、思考貧乏。雙極性情緒障礙是一種情緒過分高昂或低落的精神疾病，包括亢奮、易怒、不想睡、多話、激躁不安、情緒起伏大、注意力無法集中、跳躍性思考，反覆起伏的情緒不但影響心情也影響到生活，更會影響到認知功能。對於這兩種疾病，藥物治療是控制精神症狀的第一道防線。依據統計，思覺失調症病人服藥不順從(medication non-adherence)的比例高達63-74%²，雙相情感障礙患者的服藥不順從比例約為50%3。服藥順從性不佳會使患者面臨精神病惡化和復發的風險，從而導致反覆住院或增加藥物不良反應之事件發生⁴。因此，保持服藥順從性是至關重要的，對於服藥順從性不佳的病人每兩週或一個月注射一次的精神科長效針劑(Long-acting injections, LAI)，可有效克服病人服藥順從性差的問題及減少血中濃度高低波動，降低副作用的發生率，進而減低疾病復發風險⁵。提供慢性精神疾病另一種選擇。

貳、機轉

Abilify Maintena^®成分為Aripiprazole屬於第二代抗思覺失調長效針劑。第二代的抗思覺失調症藥品除了可以治療病人之正性症狀外，對於負性症狀及病人的認知 (cognitive)亦有改善的效果，並具有較低的錐體外徑症候群現象發生及較不會升高血中的泌乳激素 (Prolactin)。目前Aripiprazole治療思覺失調症及雙極性疾患的作用機制仍然未知， Aripiprazole屬於piperazine類結構之第二代抗精神病藥物，與多巴胺D2、D3及血清素5-HT1A， 5-HT2A接受體表現出高度的親合力Ki (inhibition constant) 值分別 為0.34，0.8，1.7和3.4 nM)。Aripiprazole 可能是經由對多巴胺 D2 和血清素 5-HT1A 接受體的部分作用，以及對血清素 5-HT2A 接受體的拮抗作用而產生療效。Aripiprazole低阻斷電位控制鉀離子通道(Voltage-gated potassium channels)，相較其他抗思覺失調症藥物發生心臟相關不良反應風險較低，但仍可能對心臟節律造成影響。由於Aripiprazole溶解度低，Aripiprazole長效針劑肌肉注射後，吸收進入全身循環是較慢而且延長的。每4週肌肉注射Aripiprazole長效針劑 300 或400 毫克後，Aripiprazole之平均末端排除半衰期分別為29.9天及46.5天。對於典型的患者，在兩個注射部位均可於投與第4個劑量後達到藥物穩定狀態濃度⁶。

參、案例報告

一、 病史

個案為54歲女性，診斷為妄想型思覺失調 (Paranoid schizophrenia) ，個案發病年齡16歲，期間於多家醫院住院治療，近半年拒食拒藥症狀惡化，怪異行為加劇（脫衣、躺地）情緒易怒、暴力攻擊行為增高及夜眠片段，家屬覺無法照顧，2022/8/28由案母送本院急診，經精神科專科醫師評估入院治療。

二、 用藥史：如表一所示

表一 用藥紀錄

2022年8月入院處方：Propanolol 10mg BID, Olanzapine 10mg TID, Trihexyphenidyl 2mg BID, Clonazepam 0.5mg BID及PRN使用 Lorazepam及Haloperidol針劑。仍破壞病房物品具有自傷負向言談，欲拿口罩上鐵條戳傷身體、吞食衣服上碎鑽裝飾。精神症狀活躍拒食拒藥，2022/9/5轉銜至ICU後以Aripiprazole 400mg長效針劑治療，施打頻率每月一次，因情緒焦躁干擾行為多，輔以口服藥Clothiapine 40mg HS, Clonazepam 0.5mg BID, 一共施打四次Aripiprazole長效針劑，期間幻聽症狀干擾嚴重，對藥物及約束效果有限，反覆於ICU及急性病房間轉銜。2022/12/9心電圖發現First degree AV block，停用Aripiprazole長效針劑，其他藥物沿用，並開立Haloperidol 5mg HS。個案稱有很多聲音在吵大聲哭泣情緒無法自控，自拔大量頭髮、會將排泄物盡數吃下等混亂行為，2022/12/19調整藥物停用Haloperidol 5mg HS，加上Risperidone 2mg HS，在情緒激躁時PRN使用 Lorazepam及Haloperidol針劑。2022/12/26調整藥物以Risperidone長效針劑持續治療。

三、 影像學及實驗室檢查報告

2022/12/9進行抽血（表二）、EKG (Electrocardiography)、KUB (X-ray Kidney Ureter Bladder)、CXR (Chest X-Ray) 檢查，心電圖發現First degree AV block，個案無不適症狀主訴。醫師懷疑Aripiprazole長效針劑造成，因此停用Aripiprazole長效針劑。14天後， 2022/12/23再次進行EKG檢查，心電圖顯示 QTc 間隔延長 (QTc interval prolongation) QT/QTc450/509ms，密切監測鉀、鈉、氯等離子濃度，2022/12/26追蹤EKG檢查結果恢復正常QTc388ms，2022/1/3 QTc439ms，未再發生QTc 間隔延長情形。2023/1/4追蹤EKG檢查結果CCWR (counterclockwise rotation)照會本院內科醫師，因個案無頭暈、胸悶或喘等症狀，暫續觀即可。使用Naranjo scale評估藥品不良反應相關性(表三)，得分為6分，判斷該個案不良反應與Aripiprazole長效針劑的相關性為「很可能相關」。

表二 檢驗數值

表三 不良反應與藥物相關性評估 Naranjo Score

肆、文獻回顧及討論

本文個案缺乏病識感，拒藥拒食，藥物混於冰淇淋或粥等食物中由輔助人員協助勉強服下，多有吐藥情形，因此，經醫師評估再開始使用長效針劑控制病情，疑似Aripiprazole長效針劑造成QTc間隔延長的可能因素：

一、藥物劑量與給藥途徑

根據文獻，抗思覺失調症藥物引起的QT間期延長多與劑量相關 (Dose dependent)，另外 QT Prolongation風險是與給予途徑有相關7（表四），如果是以靜脈注射給予就會提高 QT prolongation的發生機率。藥品交互作用也可能造成的 QT Prolongation，特別是有些會抑制體內藥品代謝系統Cytochrome P450 之 CYP3A4 及 CYP2D6 酵素的藥物，即便有時藥品本身不會影響心臟，但因抑制其他會影響藥物的代謝，造成血中濃度上升，增加QT Prolongation發生的風險。對於有QT Prolongation風險，但心電圖未顯示異常的患者，首選包括口服或肌肉注射olanzapine或aripiprazole，二線選擇為Risperidone、Quetiapine 或haloperidol。 對於 QT Prolongation但小於 500 ms 的患者，建議使用的思覺失調症藥物為Aripiprazole, Olanzapine, Risperidone, 或Quetiapine。 最後，對於 QTc大於500 ms的患者，考慮使用Aripiprazole, Valproate, Trazodone或Benzodiazepines⁸。Sneider、Graff 等人在 2015 年的系統回顧分析研究中發現，曾有使用Aripiprazole導致Torsades de Pointes (TdP) 的案例。 研究顯示，與安慰劑和活性對照相比，Aripiprazole平均QTc間期縮短，QTc延長風險相對較低^9,10，但仍無法完全排除Aripiprazole發生QTc prolong的可能。美國 FDA 強調每天口服30mg Aripiprazole的患者中有 3.7% 的患者QTc間期延長了 30 msec，而接受安慰劑的患者延長了6 msec ¹¹。Maudsley的2018 年處方指南（第13版）已將Aripiprazole從對 QTc 的“無影響”轉變為“低影響”。 本文個案缺乏病識感，拒藥拒食，藥物混於冰淇淋或粥等食物中由輔助人員協助勉強服下，多有吐藥情形，因此，經醫師評估再開始使用Aripiprazole長效針劑採雙劑注射 (Two injection start)，在不同的注射部位分別注射兩次 400 mg Aripiprazole長效針劑，以及一次 20 mg 劑量的口服Aripiprazole。 起始劑量 (loading dose) 注射後，Aripiprazole長效針劑的維持劑量為 400 mg。這種給藥方式不需在治療的前兩週口服補充Aripiprazole，能有效解決服藥順從性不佳的問題¹²，單次高劑量給藥同時也提高QT prolongation 的危險性。Aripiprazole長效針劑引起QT Prolongation相當罕見 (rare) 不良反應發生率少於<0.1%，藥物所誘發的QT Prolongation多與劑量 (Dose dependent) 以及給藥途徑相關，本文個案疑似Aripiprazole長效針劑兩劑注射造成QT Prolongation。

表四 思覺失調症藥物引起QTc間期延長之風險程度⁷

二、藥物加成作用

個案使用Aripiprazole長效針劑期間，因情緒激躁、自傷行為頻繁，依病情需求間歇給予 Lorazepam及Haloperidol針劑作鎮靜劑來治療急性躁動或譫妄，Haloperidol為典型抗精神病藥物，屬於常見易引起QT波延長的藥物，過去個案使用Haloperidol針劑並沒有觀察到QT波延長的情形，但多種抗思覺失調藥物併用Haloperidol造成QT波延長的可能性也必須加以考慮，藥品交互作用也可能造成的 QT Prolongation 也是在評估藥物安全需要注意的。

三、個體差異

先天基因變異也是QT 間期延長發生的風險之一，部分病人可以發現有特定基因上的變異與離子通道產生變異有關，目前已知LQT1、LQT2這兩種基因型態，容易因運動、情緒激動或其他突如其來的外在刺激而發作。QT interval主要是代表每個人心肌細胞動作電位持續的時間，藥物誘導的QT間隔延長被認為是由特定藥物抑制延遲鉀整流電流 (Delayed rectifier potassium currentrapidly-activating, Ikr) 引起的。IKr 是由鉀通道控制的外向電流在心臟動作電位的後期扮演重要的角色， 負責心室肌細胞的再極化 (repolarization)。EKG波形的QT波間隔一般正常值在 440 ~ 460 msec 之間，QT 波間隔大於此值表示心室細胞有動作電位延長的跡象，超過 500 msec 時，發生 torsades de pointes 的危險增加^7,13，當藥物干擾該電流，從而破壞再極化時，QT 間期延長。大多數發生藥物誘導的 QT 間期延長的患者也有多種風險因素。根據一項評估藥物誘導的 QTc 間期延長風險因素的研究發現，85% 的病例存在兩個或更多可識別的風險因素。風險因素包括心臟病 (90%)、年齡 >65 歲 (72%)、女性 (70%)、多種有害藥物 (offending drug) (15%) 和低鉀血症 (13%)¹⁴。此個案為女性思覺失調症患者，女性的QTc 間期延長風險高於男性。思覺失調症屬於精神科慢性疾病須長期服藥控制，治療精神疾病的常用藥品有不少會增加QT間期的藥品，長期使用且多重使用，也會有加成效果，進而增加 QT Prolongation 的風險。由於鉀通道在心臟動作電位後期扮演重要的角色，低鉀血症是一個危險因素。儘管有這些可識別的危險因素，但在發展 QT 間期延長方面存在個體差異。 有人認為這是由於 IKr 通道中遺傳多態性的差異所致¹⁵。

伍、結論

不同種類的抗思覺失調用藥對於QTc prolong及心律不整的危險性都不盡相同，雖然只有少數患者 QTc 間期延長會繼續發展至嚴重心室性心律不整，在思覺失調的患者較難即時察覺生理不適情形，QTc間隔延長仍有可能導致後續致命性心律不整，引起心臟驟停和突然死亡。 患者對精神科藥物的反應通常有較大的個體差異，因此，對於使用可能導致QTc 間期延長藥物的病人或需長期服藥的病人，應定期心電圖監測，確保病人用藥安全，降低風險；以及有嚴重低血鉀、低血鎂狀況的病人使用相關藥物前應先紀錄原始的QT間隔值，使用具QT間隔延長特性的藥物後應更加嚴密監控。

Suspected Aripiprazole-induced QTc Prolongation: A Case Report

Ting-Ting Yang, Yih-Ji Wong, Chen-Ting Ku

Department of Pharmacy, Taso-Tun Psychiatric Center, Ministry of Health and Welfare

Abstract

Prolongation of the QT interval can predispose to a potentially fatal polymorphic ventricular tachycardia called torsades de pointes (TdP) which may cause sudden death. Common risk factors identified were structural heart disease, electrolyte abnormalities, multiple QT prolonging drugs or agents interfering with their metabolism. Many antipsychotic drugs are known to prolong the QTc interval, thereby increasing the risk for torsades de pointes. Here we represented a 54-year-old woman diagnosed with Paranoid schizophrenia, with several relapses due to poor medication adherence. She was treated with aripiprazole injections, and then QTc prolongation was noted. The Electrocardiography (EKG) normalized when we switched drugs from Aripiprazole injection to Risperidone long-acting injection. Thus, careful screening and close monitoring, including baseline EKG, should be considered in patients receiving Aripiprazole injection for the first time. Therefore, pharmacists have the responsibility to ensure Patient's drugs care will be with the potential maximal benefits clinically and also with the minimized risks for developing Adverse Drug Reaction.

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通訊作者：楊婷婷／電子信箱：t3331506@hotmail.com