疑似Duloxetine引起不寧腿症候群
案例報告
江枚玲、鄭淑文
衛生福利部桃園療養院藥劑科
摘要
白天清醒，夜間睡眠是一般人生活的基本規律。睡眠一直是人類重要的生理現象，睡眠疾患對多數人而言，不僅影響其身體和精神狀況，嚴重者甚至會造成社交、職業功能的失調。這些睡眠疾患中，有一種睡眠動作障礙為不寧腿症候群(restless
legs syndrome, RLS)，在睡眠及夜間會有一種想要移動腿部的不適感及因週期性抖動而無法入眠，因此該病症又有「夜行者」(night
walker)的別號，於歐美約有10%的盛行率，研究顯示RLS之發生可能和基因有關，有些臨床報告則認為藥品可能會誘導或惡化RLS的症狀。本篇報導疑似因服用duloxetine引起RLS之案例，並於停藥後症狀消失，以文獻回顧探討duloxetine造成RLS可能之因素，提供國內精神醫療照護人員參考。
關鍵字： duloxetine, quetiapine, restless leg
syndrome, RLS, SNRIS、不寧腿症候群
壹、前言
RLS又稱為Willis-Ekbom
disease，是綜合運動和感覺神經症狀之症候群，合併有肢體異常之感覺，如酸麻、痛或緊脹感，這種主觀的不舒服感令人想動一動腳，在歐美國家相當常見，盛行率約為10%1，遍及所有年齡層，且與年齡成正比，女性的患病率大約是男性的兩倍2。臨床上影響中年人有日漸增加之趨勢，在患有失眠族群當中，更高達25%合併有RLS3。RLS分為原發型與續發型兩大類，大多數是原發性的，起源不明4，其發病機轉可能和中樞多巴胺系統及鐵代謝異常有關。不同的臨床研究報告都一致指出原發型RLS病人當中，約60%有家族遺傳傾向，並發現了6個不同的基因段與RLS有關，和其它疾病一樣，RLS是由於多重基因與環境因素複雜的交互作用所誘發4,5；續發性RLS是由其他病因引起的，其中三個主要的原因是缺鐵性貧血、懷孕和末期腎病，其他續發性原因包括維生素B12/葉酸缺乏、周邊神經病變（與糖尿病相關）、風濕性關節炎、脊柱問題，如脊神經根刺激、帕金森氏症、纖維肌痛、脊髓小腦性失調症(spinocerebellar
ataxia, SCA，尤其是SCA 3)和Charcot-Marie-Tooth
disease（第2型），有些臨床報告則認為藥品可能會誘導或惡化RLS的症狀4。
在Rottach KG等人的研究試驗中有9%的個案服用抗憂鬱藥品(mirtazapine,
paroxetine, sertraline, escitalopram, fluoxetine,
citalopram, reboxetine)會發生RLS，發生副作用之機率因個別藥品而異，通常在治療的前幾天即會出現RLS的症狀6。Duloxetine是第二代抗憂鬱藥品，具有雙重作用機轉，屬於正腎上腺素與血清素再回收抑制劑(serotonin-norepinephrine
reuptake inhibitors, SNRIs)，可抑制血清素(serotonin,
5-HT)和正腎上腺素(norepinephrine, NE)的再吸收7，除了可治療憂鬱症外，亦可治療廣泛性焦慮症、糖尿病周邊神經痛及纖維肌痛。該藥引起RLS之案例發生率為4.87%6。因在國內臨床實務較少見，亦無相關報導，故藉由此案例報告及文獻參查以提供國內精神醫療照護人員參考。
貳、案例介紹
個案為37歲男性，診斷為F33.9（非特定性鬱症，復發）及F20.9（非特定性思覺失調），於2015年至2022年固定於本院門診治療（近一年門診使用藥品時序如圖一）。2022年2月1日回診時反映服用duloxetine兩週後發生小腿極其不適，有刺痛感，需要一直起床走路或拍打腿部，尤其是睡前特別想要活動腿部，亦出現坐立不安、雙腳抖動等RLS症狀，睡著後家屬看過個案數次腿部抽動的情況。因個案無家族遺傳史，沒有使用酒精、菸草，也無慢性腎臟疾病、糖尿病、貧血、缺鐵及相關神經病變，其身體和神經系統檢查完全正常，懷疑為duloxetine所導致，遂停用該藥品，停用後RLS症狀有明顯改善，三週後復用duloxetine，三日後再次出現RLS症狀，因症狀相當困擾，最終停用該藥。以Naranjo
scale評估不良反應，得分為9分（如表一），屬於極有可能，故向衛生福利部藥物不良反應中心作通報。
圖一 門診用藥時序圖
表一 不良反應與藥物相關性評估
參、案例討論
RLS是一種嚴重干擾睡眠之神經運動障礙，其特徵是無法控制的運動衝動（較常發生在腿部）。根據國際不寧腿症候群研究小組(International
Restless Legs Syndrome Study Group, IRLSSG)所制定之RLS診斷準則，需完全符合以下五項條件：一、有移動腿部的衝動，通常合併有腿部不舒服的感覺。二、症狀僅在不活動/休息期間出現或惡化。三、藉由活動如走路或伸展，可使症狀部分或完全緩解。四、症狀在傍晚或晚上會較為明顯。五、前四項所描述之症狀不能歸因於其他的疾病（例如：肌痛、靜脈淤滯、關節炎等）
3,4,7。約有85%的RLS患者在睡眠中有週期性肢體抽動症(periodic
limb movement of sleep, PLMS)，是指在睡眠和/或清醒期間發生的週期性（每20-40秒）出現重複性和高度刻板的肢體運動，其症狀為腳趾、腳踝和腿部有節奏的抖動，每次持續0.5到10秒不等2,3,5，患者常因這種不隨意的腿動而醒來或輕微甦醒卻不自知，一個晚上每小時數十次的睡眠中斷，導致隔日白天昏昏欲睡，精神不佳2,7，生活品質也因睡眠中斷及嗜睡而下降，症狀亦會隨著休息、不活動和睡眠更加惡化，也會逐漸於白天出現7。
根據Philip M. Becker等人所做的文獻回顧，RLS屬於中樞神經系統疾病5，除了上述提到的續發性的危險因子外，抽菸、飲酒過量及服用某些藥品也會導致RLS（表二），例如：抗組織胺、止吐劑、L-thyroxine、鋰鹽以及多巴胺阻斷藥品(dopamine-blocking
agents)如：典型和非典型抗精神病藥品的使用，也可能與抗憂鬱藥品2,7-10及抗憂鬱藥品合併抗精神病藥品有關，例如選擇性血清素再回收抑制劑(selective
serotonin receptor inhibitors, SSRIs)或SNRIs併用quetiapine可能誘發或加重
RLS 症狀11。
表二 可能引起RLS之藥品2,7-10
文獻顯示多巴胺的缺乏與RLS的病因有關，可以合理地假設減少或改變多巴胺可用性的藥品可能導致或加重RLS症狀5，在服用抗憂鬱藥品的患者中會增加PLMS的發生，觀察到PLMS的指數（每小時睡眠的PLMS次數）高於15次，即證實藥品對PLMS的影響可能是以血清素可用性增強繼而對多巴胺抑制的結果5,8,10。
由Murat Semiz等學者提出的研究，患者分別接受抗精神藥品(quetiapine,
olanzapine, risperidone, paliperidone,
aripiprazole)或抗憂鬱藥品(paroxetine, escitalopram,
sertraline, fluoxetine, duloxetine, venlafaxine)的單一治療，結果顯示導致RLS最常見的抗精神病藥品為quetiapine(28.5%)；抗憂鬱藥品為paroxetine(22.2%)，duloxetine(18.1%)，escitalopr-am(8.7%)則是發生率最低的抗憂鬱劑，此研究中服用抗憂鬱藥品或抗精神病藥品患有RLS的盛行率為16.2%，使用藥品的持續時間與RLS嚴重程度之間沒有顯著相關性，但使用抗憂鬱藥品發生RLS的機率與劑量成正比1。而接受抗憂鬱藥品合併quetiapine治療的患者中，在加入非常小到中等劑量(25-250mg)的quetiapine時即發生RLS，且呈現劑量依賴性，隨著quetiapine劑量的增加症狀愈明顯，反之亦然12。
在用藥時序量表中（圖一），個案併用duloxetine和quetiapine後出現RLS，醫師考量病情先停用duloxetine，保留quetiapine單線使用時，症狀緩解，三週後再次使用duloxetine時，三日後又出現RLS的症狀，因此不排除duloxetine與RLS的不良反應有相關性。而duloxetine造成RLS可能為腦中色胺酸神經傳遞的增加而減少多巴胺的量所致，亦可能是與透過對紋狀體多巴胺神經傳遞以及對脊髓運動和感覺神經活動的雙重調節有關13。另外，duloxetine與quetiapine併用時發生RLS可能原因為兩種藥品間交互作用導致多巴胺減少所致，故quetiapine作為憂鬱症的附加療法可能會加速增加RLS的風險12，本案例亦有可能因為二藥併用產生交互作用而導致。
根據美國RLS基金會(restless legs syndrome
foundation)建議，在患者開始服用SSRIs或SNRIs，及併用抗精神病藥品時，醫療人員應仔細評估憂鬱症症狀的嚴重程度，特別考慮失眠是否為主要問題，確保每晚睡眠6-8小時，並加以排除由SSRIs或SNRIs誘導或加重的靜坐不能、夜間肌肉震顫和週期性肢體運動障礙所引起的可能性。對於輕度憂鬱症患者，治療憂鬱症前若可以解決睡眠障礙的問題，也許可以不須服用抗憂鬱藥品；中度到重度憂鬱症或合併有焦慮患者，可使用有效且不具有類似多巴胺的不良反應，例如：苯二氮平類藥物(benzodiazepines,
BZDs)或buspirone。最後，在開始使用SSRIs或SNRIs後出現RLS，應先降低抗憂鬱藥品劑量，再治療殘留的RLS症狀，若仍無法改善，則應慢慢停用抗憂鬱藥品並慢慢加入buspirone至患者的治療方案中，如果無法停用SSRIs或SNRIs，則應考慮最低有效劑量14。
個案因害怕再發生RLS，拒絕服用其他抗憂鬱藥品，醫師考量個案停止服用duloxetine也未加重憂鬱的症狀，遂而終止使用抗憂鬱藥品，持續使用BZDs及抗精神病藥品。
肆、結論
RLS
雖不會危及生命，但卻非常令人困擾，進而影響睡眠甚至生活品質。抗憂鬱藥品及抗精神病藥品容易有RLS之不良反應，一般調降劑量或停藥，症狀皆可改善及緩解。
Duloxetine是耐受性很好的抗憂鬱藥品，其核准的適應症多，安全性較傳統型抗憂鬱藥品高，但會誘導產生RLS的問題，臨床實務面較少遇到或因敏感度較低未察覺，雖然停藥後是可逆的，但醫療人員應該提高敏感度，思索是否為藥品引起的不良反應。若懷疑為藥品引起的RLS，應與病人以醫病共享方式及全人醫療角度，權衡療效與副作用，妥善擬定治療計畫。
Suspected
Duloxetine-Induced Restless Leg Syndrome: A Case
Report and Disscussion
Mei-Ling Chaing, Shu-Wen Cheng
Pharmacy Department, Taoyuan Psychiatric Center
Abstract
Daytime wakefulness and nighttime sleep are
basic rhythms of life for most people. Sleep has
always been an important physiological
phenomenon for humans. Sleep disorders not only
affect physical and mental health but can also
disrupt social and occupational functioning in
severe cases. One type of sleep disorder is
restless legs syndrome (RLS), which causes
discomfort and periodic limb movements in the
legs that make it difficult to sleep at night.
It is also known as "night walker" and has a
prevalence of about 10% in Europe and the United
States. Some studies suggest that genetics may
play a role in the development of RLS, while
some clinical reports suggest that drugs may
induce or worsen RLS symptoms. This report
presents a case of RLS suspected to be caused by
duloxetine and discusses the possible factors of
duloxetine-induced RLS through literature
review, providing reference for mental
healthcare professionals in Taiwan.
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通訊作者：江枚玲／電子信箱：wing5875@gmail.com
