Isavuconazole於黴菌感染的角色與臨床應用
江俐慧、蔡慈貞
林口長庚醫院藥劑部
摘要
由於醫療的進步，免疫功能低下的病人存活率不斷上升，導致侵襲性黴菌感染的發生率增加，並使得抗黴菌藥物的需求增加。Isavuconazole是一種第二代廣效的triazole藥物，具有顯著的抗麴菌和白黴菌等的活性、良好的安全性和可預測的藥物動力學。病人通常對isavuconazole的耐受性良好。Isavuconazole
是CYP3A4/3A5的受質及中度抑制劑。臨床上，藥物間的交互作用較voriconazole來得少。臨床試驗顯示，它對侵襲性麴菌感染的治療效果不遜色於voriconazole，也可用於治療白黴菌感染。需要更多的研究來確認isavuconazole在高度風險病人預防黴菌感染的角色。
關鍵字： Isavuconazole、藥物動力學、藥物交互作用、麴菌感染、白黴菌感染
壹、前言
隨著醫學治療的進步，癌症及其他慢性病導致免疫功能低下病人的存活率不斷提高，後續侵襲性黴菌感染（invasive
fungal infections, IFIs）的發生率一直在上升。Azole類藥物依化學結構式的不同可分為imidazoles（clotrimazole,
ketoconazole, miconazole, sertaconazole等）和isavuconazole所屬的triazoles（fluconazole,
itraconazole, posaconazole, voriconazole等）1。Isavuconazole的適應症為侵襲性麴菌感染及使用於不適合接受amphotericin
B的病人治療白黴菌感染。同時具有靜脈和口服的製劑，且比voriconazole耐受性更高的抗黴菌藥物。儘管isavuconazole自2015年獲得美國FDA批准已上市，但有關於黴菌感染的角色與臨床最佳用途的問題仍然存在。抗黴菌藥物血中濃度監測的必要性、在預防免疫功能低下病人侵襲性黴菌感染的作用、與細胞色素P450（cytochrome
P450, CYP450）相互作用的臨床影響及QTc間期縮短的意義等臨床問題，需要更進一步的討論。
貳、藥物動力學
Isavuconzaole透過破壞抑制CYP450依賴型lanosterol
14α-demethylase的酵素，使得黴菌膜的成分麥角脂醇（ergosterol）結構和功能改變，從而導致細胞死亡。Isavuconazole是isavuconazonium
sulfate的活性成分，一種水溶性triazole的前驅物，在血液中被酯酶迅速水解為活性isavuconazole和無活性裂解產物。主要被CYP3A、CYP3A5和UDP-glucuronosyltransferase（UGT）的酵素所代謝。該藥物平均血漿中的半衰期為110-130小時。不到1%的給藥劑量以isavuconazole的形式經腎排除。大部分（大於99%）會與蛋白質結合，分佈體積很大，可廣泛地分佈於大多數組織。
生體可用率高，接近98%。與其他azole類藥物不同的是，吸收不受食物的影響。給藥後的濃度是可預測的，也就是線性的藥物動力學表現。健康受試者的變異性極小，最高的血漿濃度分別出現在針劑給藥後0.75-1小時或口服2-3小時。
Isavuconazole的藥物動力學不受性別、高齡或腎功能損害 （包括末期腎病）
的影響，無需根據這些因素調整劑量。儘管與肝功能正常的受試者相比，輕度或中度肝損傷病人的清除率低了40%和48%，暴露量（area
under curve, AUC）升高了64%和84%，但輕度或中度肝損傷病人無需調整劑量。關於嚴重肝功能不全病人使用的資料仍不足，只有在考慮潛在獲益超過風險時，才能用於這些病人2。
在SECURE和VITAL試驗中，接受藥物治療侵襲性黴菌病人的isavuconazole血漿波谷濃度中位數約為3–4μg/mL。呈現isavuconazole於IFIs病人的藥物動力學相似、個體間變異性不大，而且波谷濃度分佈狹窄3,4。隨後的研究發現，接受葉克膜（Extracorporeal
Membrane Oxygenation, ECMO）期間的病人，需要增加每日總劑量為原來的兩倍，才能達到應有的藥物血中濃度5。Andres等人發現對於肥胖、小於18歲或中度肝功能衰竭的病人，可能需要進行藥物血中濃度監測（Therapeutic
drug monitor, TDM）6。目前，美國傳染病學會（Infectious
Disease Society of America, IDSA）麴菌感染指南和歐洲白血病感染會議（European
Conference on Infection in Leukemia,
ECIL-6）指南均未建議對isavuconazole進行常規的TDM7,8。
參、藥物藥物交互作用
Isavuconazole是CYP3A4/3A5的受質，應避免與抑制或誘導這些酶的其他藥物的一起使用。可導致isavuconazole血中濃度升高的抑制劑包括ketoconazole和大劑量
ritonavir，而使濃度降低的誘導劑包括rifampin、phenytoin、長效的barbiturates、和carbamazepine等藥物2。
Isavuconazole也是CYP3A4/3A5的中度抑制劑，由於代謝降低，可導致tacrolimus、sirolimus等藥物血中濃度上升為原來的兩倍9。Isavuconazole也是CYP2B6的溫和誘導劑，若併用CYP2B6受質的藥物（如
cyclophosphamide、bupropion等藥物）可能會使其暴露量減少。
Isavuconazole的體內試驗似乎不會抑制或誘導CYP1A2、CYP2C9或CYP2C19或抑制CYP2B62。
肆、藥物不良反應
與azole類的其他藥物相比，isavuconazole具有良好的耐受性。最常報告的副作用包括噁心、嘔吐和腹瀉。症狀通常沒有嚴重到需要停止治療的程度。Isavuconazole可能會發生肝毒性，治療期間應監測肝指數。總括而言，這種情況發生的程度低於其他常用的triazole類。
在SECURE試驗中，與voriconazole組相比，isavuconazole組藥物相關的肝毒性發生率較低（2%對10%）。其他triazole類藥物可能會導致QRS複合波開始與T波結束的QTc段間隔延長，而isavuconazole則可能導致劑量相關的QTc縮短10。除了應避免使用isavuconazole於遺傳性短QTc症候群的病人外，QTc間期縮短的臨床意義仍不清楚。
伍、臨床應用：治療黴菌感染
一、侵襲性麴菌感染
侵襲性麴菌感染佔免疫功能低下病人IFIs的大部分，並導致顯著的發病率和死亡率。針對造血幹細胞移植病人的研究發現，受到侵襲性麴菌感染的病人，一年的存活率為25.4%11。侵襲性麴菌感染的治療選擇有限，臨床建議使用的標準藥物voriconazole具有顯著的毒性和藥物交互作用。一項3期隨機雙盲非劣效性SECURE試驗的目的為比較
isavuconazole與voriconazole在疑似侵襲性麴菌感染病人的治療成效
。主要終點是使用至少一劑研究藥物的病人，在治療第42天時總死亡率，並使用10%的非劣效性臨界值。次要終點包括整體臨床、黴菌學和放射學反應。
並研究了兩種藥物的安全性和耐受性。
共有527名病人隨機接受voriconazole（n = 264）或isavuconazole（n
= 263）。Voriconazole的劑量為第一天每天兩次靜脈注射6
mg/kg，第二天每天兩次靜脈注射4 mg/kg，之後，再以每天兩次4
mg/kg靜脈注射或200 mg口服。Isavuconazole的劑量為前兩天每天靜脈注射200
mg各3次，然後每天一次200
mg靜脈注射或口服。使用歐洲癌症研究和治療組織的黴菌病研究組（European
Organization for Research and Treatment of
Cancer/Mycosis Study Group, EORTC-MSG）的定義分成確認、極有可能以及可能（proven,
probable,
possible）的侵襲性黴菌感染，並由獨立的感染專家確認。總共有65名（13%）病人被確認、207名（40%）極有可能以及196名（38%）可能患有疾病，另外，48名（9%）沒有證據顯示罹患侵襲性黴菌感染。最常見的潛在疾病是血液系統惡性腫瘤（84%），其中66%是嗜中性白血球低下症；20%的病人接受了異體造血幹細胞移植（allogeneic
haematopoietic stem cell transplantation,
allo-HSCT）。
第42天主要終點發現，isavuconazole組的總死亡率不劣於voriconazole組，各為
19%及20%。兩種藥物在治療結束時的整體成功率（包括完全緩解和部分緩解）沒有差異（isavuconazole組35%、voriconazole組36%）。
此外，isavuconazole比voriconazole有較少的肝膽、眼睛和皮膚的不良反應（p=0.037），因藥物相關不良事件而停止治療的情形亦明顯較少（p<0.001）3。
ECIL-6和歐洲臨床微生物學、傳染病學會、歐洲醫學黴菌學聯合會和歐洲呼吸學會（European
Society for Clinical Microbiology and Infectious
Diseases, the European Confederation of Medical
Mycology and the European Respiratory Society
Joint Clinical Guidelines, ESCMID-ECMM-ERS）聯合臨床指南推薦voriconazole或isavuconazole作為血液惡性腫瘤病人侵襲性麴菌感染的一線治療8,12。IDSA的侵襲性麴菌感染治療指南仍然推薦voriconazole作為第一線治療7。
二、白黴菌感染
白黴菌是一種罕見疾病，主要發生在免疫功能低下的病人。由於與這些感染相關的死亡率相當高，因此，需要及時診斷和治療13。治療指南以抗黴菌治療和外科清創為主。建議使用的抗黴菌藥物有amphotericin
B和posaconazole，這兩種藥物都有很明顯的毒性和藥物不良反應。2015年，FDA根據VITAL研究結果批准isavuconazole用於侵襲性白黴菌感染。
VITAL研究是一項開放性非對照研究，病人罹患侵襲性白黴菌感染。符合分析條件的病人有使用amphotericin
B製劑的藥品、isavuconazole或posaconazole。在這項研究中，如EORTC-MSG所定義，37位使用isavuconazole（定義為4天或更短的時間）的病人，已確認（86%）或極有可能（14%）罹患侵襲性白黴菌感染。其中，21位病人之前未接受過抗黴菌藥物治療，11位患有難治性疾病，5位無法耐受之前的治療。最常見的潛在危險因子是血液系統惡性腫瘤（59%）、活動性惡性腫瘤（49%）及使用T細胞免疫抑制劑的病人（49%）等。59%病人的疾病侵犯到肺部，其他的則有侵犯到肺以外的部位。病人接受isavuconazole
200 mg每8小時口服或IV負載共六次的劑量，之後每天200 mg。
第42天，有4位病人（11%）出現部分緩解，16位病人（43%）的感染獲得穩定的控制，1位病人（3%）出現疾病惡化，3位病人（8%）失去後續追蹤，死亡的病人有13位（35%）。35位病人（95%）出現不良事件，其中，28位病人（76%）為嚴重不良反應。21例主要以
isavuconazole治療的個案中，7例（33%）於42天內死亡。以Amphotericin
B治療的33例，死亡個案有13例（39%）。配對分析兩組的死亡率無統計學上的差異（p=0•595）。與SECURE研究相似，VITAL研究發現有7位的治療延長超過6個月，病人對isavuconazole的耐受良好4。
三、念珠菌感染
侵襲性念珠菌感染的第一線治療通常選用echinocandins，但僅限於靜脈給藥。
ACTIVE試驗為一項3期隨機雙盲的臨床試驗，對象為念珠菌血症或侵襲性念珠菌感染的病人。比較初始以靜脈注射isavuconazole或caspofungin，然後分別口服isavuconazole或voriconazole的療效及安全性。Caspofungin組於第1天接受靜脈注射750
mg，然後每天靜脈注射50 mg。Isavuconazole組在第1-2天每8小時接受200
mg靜脈注射，然後每天靜脈注射200
mg。兩組均在第10天前接受靜脈注射治療。在第10天後，如果未出現嗜中性白血球低下症，則根據臨床醫生的判斷，病人從靜脈注射治療轉為口服治療。口服voriconazole的劑量為第1天400
mg每天兩次，後續治療每天200 mg兩次。Isavuconazole組則固定每天一次口服200
mg。
治療至少持續至最後一次血液培養陽性後14天，可延長至56天。建議將所有念珠菌血症病人的導管拔除。主要療效終點是靜脈注射治療結束時對治療的總體反應。治療成功的定義為在最後一次靜脈注射治療後48小時內，黴菌學上完全根除和臨床治癒或改善，且無需使用替代抗黴菌藥物來治療。次要終點是治療結束後2週時對治療的總體反應。
兩組念珠菌血症病人血液中念珠菌的平均清除時間相似。最常見的菌依序為 C. albicans、C.
tropicalis和C. parapsilosis等。靜脈注射治療結束時，isavuconazole組整體成功治療率為60.3%，caspofungin組則為71.1%。兩組間的次要終點、全因死亡率和安全性相似。該研究並未證明isavuconazole在侵襲性念珠菌病的初級治療中不劣於caspofungin。這些發現支持使用isavuconazole作為念珠菌感染口服降階療法的另一個選擇14。
陸、臨床應用：預防黴菌感染
很多研究顯示，isavuconazole與其他抗黴菌藥物相比，除了副作用少，還具有預防侵襲性黴菌感染的潛力。一篇回顧性研究分析isavuconazole或voriconazole在預防肺移植病人侵襲性黴菌感染的成效差異。預防療程的中位時間分別為3.4個月和3.1個月。一年後，兩組侵襲性黴菌感染發生率均為8%，無顯著差異。Isavuconazole組因副作用而停藥的發生率遠低於voriconazole組（11%對36%，p=0.0001）。另一篇研究isavuconazole在預防血液惡性腫瘤病人侵襲性黴菌感染的成效。在65名病的30天回診期間，有4名病人（6%）被證實或可能患有侵襲性黴菌感染，8名病人（12%）可能患有侵襲性黴菌感染。本研究中所有病人的isavuconazole血漿濃度均
> 1 µg/ml，並且耐受性良好，只有三名病人（5%）出現輕度至中度轉氨酶升高，並且QTc間隔沒有變化。因此，isavuconazole在預防血液病病人的侵襲性黴菌感染是有效且安全的15。
Voriconazole組和 isavuconazole組於移植後180天突破性侵襲性黴菌感染
（breakthrough invasive fungal infections, BIFI）的發生率分別為2.9%和3.2%（p=0.881），而總死亡率分別為2.4%和6.3%（p=0.889）。相比之下，voriconazole組的肝毒性發生率明顯高於isavuconazole組（22.8%對5.26%；p=0.0002）。在這項研究中，isavuconazole的肝毒性發生率較低，其BIFI和總死亡率與voriconazole相似。簡而言之，大多數研究結果顯示，isavuconazole和voriconazole對於器官移植、血液惡性腫瘤的病人，在預防侵襲性黴菌感染同樣有效，但isavuconazole的副作用較少。因此，isavuconazole是預防侵襲性黴菌感染安全而有效的藥物15。
柒、結論
與其他抗黴菌藥物相比，isavuconazole具有許多優勢，包括靜脈注射和口服製劑、廣效的抗黴菌活性、可預測的藥物動力學，以及與其他triazole類藥物相比，較少的不良反應。Isavuconazole是voriconazole極好的替代品，適用於患有血液惡性腫瘤或移植等容易罹患侵襲性麴菌感染的病人。這些病人使用的藥物非常複雜，須要小心藥物間的交互作用和毒性。對於難治性疾病和無法耐受amphotericin
B的病人，以isavuconazole作為白黴菌的降階和救援治療也是一個合理的考慮。雖然未發現它在念珠菌感染的部分不劣於caspofungin，但不失為一種口服治療的另一個選擇。Isavuconazole在高度危險病人抗黴菌預防中的作用尚不明確。在這方面需要進一步的研究。
The Role and Clinical Application
of Isavuconazole in Fungal Infections
Li-Huei Chiang, Tzu-Cheng Tsai
Department of Pharmacy, Chang Gung Medical
Foundation: Taoyuan, TW
Abstract
As a result of medical advances, the incidence
of invasive fungal infections increased caused
by the rising survival rate of immunocompromised
patients. This has led to an increased demand
for antifungal agents. Isavuconazole is a
second-generation broad-spectrum triazole drug
with significant activity against aspergillosis
and mucormycosis, good safety profile and
predictable pharmacokinetics. Patients tolerated
isavuconazole well. Isavuconazole is a substrate
and moderate inhibitor of CYP3A4/3A5.
Clinically, it exhibits fewer drug-drug
interactions than voriconazole. Clinical trials
showed it was non-inferior to voriconazole
against invasive aspergillosis and may also be
used to treat mucormycosis. Further research is
needed to determine the role of isavuconazole in
preventing fungal infections in high-risk
patients.
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