退伍軍人病簡介

周心怡¹、蕭旋玲²、謝穎華¹、陳琦華¹、陳玉瑩¹

¹長庚紀念醫院藥事管理部、²林口長庚紀念醫院藥劑部
 

摘要

退伍軍人病(Legionnaires’ disease)在臺灣為第三類法定傳染病，根據疾病管制署統計，每年通報個案約兩百多例，在臨床上並不普遍，病徵多樣且不具專一性，初期症狀類似流感，後續可能進展為嚴重肺炎，甚至侵犯肺外組織。退伍軍人病死亡率15%，若未治療或延遲治療死亡率提高至27%，突顯即時診斷與適當治療的重要性。退伍軍人菌感染的治療以抗生素為主，levofloxacin 及azithromycin 為目前臨床用藥首選。本文將介紹退伍軍人病的流行病學、臨床表現、診斷及治療藥物，藉以提供醫療人員參考。

關鍵字： 退伍軍人病、抗生素、levofloxacin、azithromycin、肺炎

壹、前言

退伍軍人病(Legionnaires’ disease)廣為人知始於1976年，當年美國爆發221人集體感染急性肺炎，造成34人死亡，但當時病因不明；直到 1977 年才分離出致病菌株並命名為嗜肺性退伍軍人桿菌(Legionella pneumophila) 。此致病菌可往前追溯至1943年，將肺炎病人血液接種入天竺鼠培養出此菌，後續雖有零星感染案例報告，然未獲得重視，直至30 年後經深入研究才被確認1。退伍軍人菌已分離出65種菌屬，其中以嗜肺性退伍軍人桿菌最普遍，可再細分為16種血清型，以血清型第一型最常引起退伍軍人病^1-2。

退伍軍人菌屬於嗜氧、革蘭氏陰性菌，於自然界中可寄生於阿米巴原蟲，宿主體內提供良好的繁殖條件，又能躲避殺菌劑或抗生素作用1。退伍軍人菌對環境耐受性強，水質環境適合其生長，可在水中繁衍致污染水源。退伍軍人桿菌為伺機性病原菌，隨氣霧或水滴被人體吸入^1,3。一般情形下，因免疫系統可抵抗病菌而不引發疾病，當人體免疫力降低時就會使其生病，故老年人、吸菸者、慢性肺部疾病、糖尿病、腎臟病、惡性腫瘤及免疫功能不全患者更容易罹患退伍軍人病。

貳、臺灣流行病學簡介

退伍軍人病在全世界皆有案例發生，多數發生於夏秋兩季，與氣候變化相關，臺灣則全年都有病例報告^3-4。退伍軍人病目前在臺灣列為第三類法定傳染病，依2021年傳染病統計暨監視年報，退伍軍人病盛行率為每十萬人中1.5 例，與其他國家相近⁵。退伍軍人病好發於60歲以上年齡層，男女性比率為2.5：1⁴。根據疾病管制署統計，2000至2005年僅累計428個確診案例，然而自2018年起感染人數不斷攀升，每年通報個案皆超過200例(表一)^4,6。退伍軍人病發生率於國內呈現成長趨勢，醫療照護者應該重視此疾病，並加強民眾相關衛教宣導。

表一 2013年至2022年臺灣退伍軍人病通報病例統計⁶

參、臨床表現

感染退伍軍人菌會引起兩種不同的疾病，一種是退伍軍人病，另一種是龐帝亞克熱(Pontiac fever)。初期症癥相似，患者可能出現厭食、身體不適、肌肉痛與頭痛等症狀，龐帝亞克熱潛伏期約1~2天，症狀似感冒，胸部X光無肺炎現象，只需給予症狀治療，通常在一週內可以痊癒。退伍軍人病潛伏期為2~10天，臨床表現具多樣性，與宿主的抵抗力和感染菌數相關，肺炎是最主要的辨別癥兆，後續疾病進展嚴重程度差異大，輕症患者僅有輕微咳嗽；嚴重者可能出現呼吸急促、呼吸困難、肺部間質化等情形，甚至侵犯至肺外組織，發生休克、腎臟及多重器官衰竭^3,7。

肆、診斷

呼吸道檢體細菌培養是感染最傳統的確認方法，但退伍軍人菌培養困難，耗時數天且可能出現偽陰性結果。尿液抗原檢測的專一性為95~100%，敏感度介於70~100%，因檢查快速且方便，為目前最常用的方法，然而只適用於嗜肺性退伍軍人桿菌第一型血清型感染^2-3。直接螢光抗體檢測法則可直接從病人肺組織、呼吸道分泌物或肋膜積液檢體驗出嗜肺性退伍軍人桿菌，但敏感度僅25~75%³。間接免疫螢光抗體試驗需比對發病初期及恢復期之抗體效價上升倍數來鑑別，耗時數週時間，不利於臨床應用，主要用於回溯性研究。退伍軍人菌的核酸檢測其專一性及敏感度均大於95%，惟各醫療院所或實驗室分析技術不同，仍存在偽陽性的可能^2-3。

相比單一檢測方法，若能同步進行細菌培養及尿液抗原檢測更能準確診斷。其他方法如影像學檢查，可進一步確認肺部病變和感染的範圍，對於擬定治療方案及評估用藥更有助益。

伍、治療通論

退伍軍人病治療可分為抗生素及其他治療，例如氧氣治療和輸液補充，減少缺氧或電解質不平衡引起的併發症；升壓藥品、鎮靜劑或肌肉鬆弛劑等藥物則用於緩解症狀。

治療退伍軍人病的抗生素除具有抗菌活性外，因退伍軍人菌屬於細胞內病原體，應選擇能穿透細胞內的藥物，如巨環內酯類抗生素(macrolides)、氟喹諾酮類抗生素(fluoroquinolones, FQs)及四環類抗生素(tetracyclines, TCs)，皆可用於治療退伍軍人菌感染^2,7。Rifampicin也被證實對退伍軍人菌有殺菌效果。將針對上述藥物分別介紹之。

陸、治療藥物

一、 巨環內酯類抗生素Macrolides

(一) Erythromycin

紅黴素(erythromycin) 於20世紀初期為治療退伍軍人病首選藥物，可降低病人死亡率，建議用法用量為靜脈注射1000 mg，每6小時一次^8-9。常見副作用包括：胃腸不適、腹瀉、噁心及嘔吐等。紅黴素主要經由肝臟代謝，肝功能障礙者須謹慎評估，亦曾有患者服用後發生膽汁鬱滯肝炎等肝毒性案例發生。紅黴素可能會導致QT間隔延長，誘發tosade de pointes (TdP)心律不整的發生。紅黴素會抑制藥物運輸蛋白(P-glycoprotein, P-gp)及抑制肝臟cytochrome P450(CYP) 3A4酵素活性，與其他藥物併用容易發生藥物交互作用，提高藥品血中濃度，增加不良反應的風險。基於安全性及療效等因素考量，azithromycin及FQs已取代紅黴素成為退伍軍人病第一線治療用藥。

(二) Clarithromycin

Clarithromycin結構與紅黴素相近，為紅黴素改良藥物，其抗菌範圍廣泛，根據文獻顯示，可抑制退伍軍人菌，於人體痰液與肺臟的濃度為血漿中濃度的6~8倍，能有效分布到組織內，治療效果佳⁷。Clarithromycin用於治療退伍軍人菌感染之建議劑量為500 mg，每12小時口服或靜脈注射給藥。其常見副作用為腹痛、腹瀉、噁心及味覺改變，潛在造成心臟毒性及CYP3A4酵素抑制等特性仍與紅黴素相近，處方時應綜合考量臨床效益與風險。

(三) Azithromycin

Azithromycin為新型巨環內酯類抗生素，具高度脂溶性，於組織中的濃度為血漿中的10~100倍，故藥物可持續釋出並維持濃度，治療退伍軍人菌感染之效果優於紅黴素7。起始劑量為1000mg，之後維持劑量則為500mg，因半衰期長且藥物能從組織中緩慢釋出，投藥頻率僅需每天一次。主要副作用為腹瀉、噁心及嘔吐，相較於紅黴素腸胃刺激的副作用較少。綜合以上優點，azithromycin為目前退伍軍人病用藥首選之一。Azithromycin抗菌範圍廣，臨床上可單獨使用，若為治療退伍軍人病重症得與FQs或rifampicin合併使用。嚴重肝功能或腎功能障礙者仍須謹慎評估。

二、 氟喹諾酮類抗生素Fluoroquinolone

在一項2014年的統合分析(N=879)中，退伍軍人病人者以FQs治療相比巨環內酯類抗生素組，有較低的死亡率(4.0 % vs 10.9 %)及較短的住院天數等優點¹⁰。

(一) Ciprofloxacin

Ciprofloxacin 屬於第二代FQs，抗菌範圍廣，包括退伍軍人菌等革蘭氏陰性嗜氧菌在體外對ciprofloxacin具有感受性。Haranaga等人於2007年發表探討ciprofloxacin與紅黴素治療退伍軍人病的比較，研究發現在療效方面，ciprofloxacin治療組病人較快退燒，白血球及其他血液檢驗數值較早回歸正常值(P>0.05)。療程部分仍以ciprofloxacin組時間較短 (15.3天vs 21.4 天)，具有統計學上差異¹¹。Ciprofloxacin治療退伍軍人病每次劑量為 400~750 mg，給藥頻率為一天二次⁷。常見副作用為噁心、腹瀉及紅疹，曾有發生光敏感性、肌腱斷裂及神經系統毒性的案例報告。Ciprofloxacin不可與制酸劑、鈣片、含鐵或鋅的營養劑併服，會減少藥品吸收，建議至少間隔二至四小時服用。Ciprofloxacin是中度CYP 1A2抑制劑，也可能影響其他藥物代謝，處方前仍應評估患者全部用藥的適當性。

(二) Levofloxacin

Levofloxacin為廣效性抗生素，對於社區型或院內感染型肺炎皆具療效。一項2016年的抗生素敏感性試驗，比較FQs、巨環內酯類、四環類抗生素及cefotaxime總計8種藥物，分別測定其對於退伍軍人菌的最小抑菌濃度，此項研究證實levofloxacin效價最強¹²。Levofloxacin抗菌效果佳，臨床上可單獨使用，治療退伍軍人病每天投藥一次，劑量為500~750 mg^2,7。其副作用包括頭痛、胃腸不適和頭暈等，仿單中曾有肌腱病變發生的風險性警語。Levofloxacin生體可用率近100%，病人於病況改善後得以調整為口服劑型，亦符合抗生素管制原則，與azithromycin並列為治療首選藥物。

(三) Moxifloxacin

Moxifloxacin對退伍軍人菌具感受性，於組織中的濃度為血漿中的8倍，有良好的穿透性，能達到殺菌作用。Garau等人於2010年發表以 moxifloxacin用於治療退伍軍人菌感染的臨床研究，結果顯示92.3% 病人治療成功¹³。Moxifloxacin生體可用率約90%，可以口服劑型治療，用於退伍軍人菌感染的建議劑量為 200~400 mg，每天給藥一次。副作用為頭痛、頭暈、噁心、嘔吐、肝毒性及肌肉骨骼病變等。此外，moxifloxacin相比於其他FQs藥品，誘發TdP發生率較高，治療時應定期監測病人QT間期變化。

三、 四環素類抗生素Tetracyclines

四環素類抗生素對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌及巨型濾過性病毒等感染均有效。抗生素敏感性試驗亦顯示doxycycline或minocycline對於退伍軍人菌有抑制作用¹²。Doxycycline用於治療退伍軍人病起始劑量為200 mg，之後維持劑量為100 mg，minocycline劑量則為100 mg，每12小時口服或靜脈注射給藥⁷。四環素類抗生素具肝、腎毒性，並基於退伍軍人菌屬的L. longbeachae已對其產生抗藥性，故僅作為第二線用藥選擇⁹。

TP-271是新型全合成的四環素類抗菌藥物，針對天然四環素結構不穩定的缺點進行化學修飾，使其抗菌效果更好，同時希望能克服抗藥性問題¹⁴。TP-271用於治療呼吸系統感染，目前僅完成第一期臨床試驗階段，期待未來研究能證實TP-271在退伍軍人病之有效性和安全性。

四、 Rifampicin

Rifampicin適應症為肺結核及奈瑟氏腦膜炎菌帶原者。對於退伍軍人菌也具殺菌效果，rifampicin 的最小抑菌濃度更低於巨環內酯類抗生素及FQs。Rifampicin治療退伍軍人病每次劑量為300~600 mg，給藥頻率為每天二次⁷。常見副作用有食慾不振、噁心、肝指數上升和肝毒性等。Rifampicin為強力的CYP450誘導劑，增加其他藥物代謝，同時為P-gp誘導劑，會增加藥物排除，降低其他併用藥物血中濃度，導致療效變差⁹。綜合考量副作用、藥物交互作用及抗藥性等因素，rifampicin建議用於嚴重退伍軍人病人者或吸菸者等高危險族群，通常作為輔助藥品，與巨環內酯類抗生素聯合治療¹⁵。

柒、討論

根據衛福部疾病管制署統計資料，退伍軍人病確診案例呈現增長趨勢(圖一)⁶。隨著空調、除溼機、SPA水療、溫泉浴池等設備使用頻率提高，若供水管線老化或未及時清潔消毒，容易有退伍軍人菌滋生，當人體吸入含有病菌的氣霧或水滴，就會提高感染的危險性。退伍軍人病總死亡率為15%，住院患者未治療或延遲治療的死亡率提高為27%，儘早接受治療病人預後越好⁸。若病人屬於免疫功能低下之高危族群，疾病越容易進展為重症，則死亡率更可高達40~80%，突顯即時診斷及治療的重要性¹⁵。
 

圖一 2013年至2022年臺灣退伍軍人病通報病例統計⁶


針對退伍軍人病，首要就是提高民眾對疾病的認知並保持警惕，防範於未然最重要。積極採取防範措施，如水塔定期清洗及消毒工作，以降低感染風險。其次，退伍軍人菌感染的臨床表現多樣化，症狀及影像學上不易區分鑑別，所幸退伍軍人菌感染的檢測方式，相較於過去已充分開發，針對感染源不明的嚴重肺炎病人，臨床醫師應考慮執行退伍軍人菌的鑑別檢驗，比如尿液抗原測試可協助快速確認。

Levofloxacin或azithromycin是治療退伍軍人病的首選藥物，因為這些藥物具有殺菌作用、細胞內可達到高濃度、亦可穿透肺部組織、並且對引起人類感染的所有退伍軍人菌具有活性。由於早期使用適當的抗生素治療已被證實可降低退伍軍人菌感染相關的死亡率，因此在社區型肺炎選擇經驗性抗生素治療方案時，應包含前述其中一種藥物。替代藥物包含ciprofloxacin、moxifloxacin及clarithromycin等，目前不建議使用tetracyclines治療，因為L. longbeachae普遍存在耐藥性。一般而言，治療退伍軍人病至少需5天的療程，宜用藥至病人臨床症狀穩定且退燒48小時為止。嚴重肺炎或慢性共併症的病人，通常需要7~10天的療程，而移植和其他免疫功能低下的病人面臨嚴重感染和復發的風險，建議療程至少為14天，並考慮在可行情況下，暫時減少免疫功能低下病人的免疫抑制劑劑量。

捌、結論

近年來退伍軍人病在臺灣發生率逐漸增加，雖鑑別診斷不易，若能即時篩驗並給予適當抗生素治療，可以顯著降低死亡率並改善預後。提醒醫療人員重視退伍軍人病，於黃金治療期積極處置，為治癒患者的重要關鍵。

Legionnaires’ Disease

Hsin-Yi Chou¹, Hsuan-Ling Hsiao², Ying-Hua Hsieh¹, Chi-Hua Chen¹, Yuk-Ying Chan¹

1Department of Pharmaceutical Administration, Administration Center, Chang Gung

 Medical Foundation

²Department of Pharmacy, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou

Abstract

Legionnaires’ disease has been classified as category 3 notifiable infectious disease in Taiwan. Legionnaires’ disease is not a common disease clinically. There are more than 200 cases per year according to the Taiwan Centers for Disease Control reports. The symptoms of Legionnaires’ disease are varied without specific characters. The symptoms in early stage are similar to influenza, and it may progress to severe pneumonia, even lead to extrapulmonary invasion. The mortality rate is around 15% and may raise to 27% without intervention. Early diagnosis and immediate treatment are important in clinical practice. The main pharmacotherapy for Legionnaires’ disease is antibiotics treatment. Levofloxacin and azithromycin are widely accepted as drugs of first choice for patients with Legionnaires’ disease. In this article, we discuss the epidemiological data, clinical appearance, diagnosis and pharmacotherapy for general practice while dealing with Legionnaires’ disease.

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