成人惡性腫瘤的靜脈血栓治療

張綜瑋、彭銘麒、童玟津

彰化基督教醫療財團法人員林基督教醫院藥劑課

摘要

成人惡性腫瘤常伴隨靜脈血栓風險增加，對治療的選擇與安全性提出挑戰。主要治療原則與非癌症患者相同，但癌症患者的再發率及出血風險較高。抗凝藥物選擇包括低分子量肝素、口服凝血因子Xa抑制劑、直接口服凝血酶原抑制劑等。口服凝血因子Xa抑制劑如Apixaban是首選治療，其療效與安全性與低分子量肝素相似。特殊情況下可考慮使用LMWH、Fondaparinux等藥物。需特別考慮患者特殊族群、血小板減少症、動脈血栓栓塞等因素。治療療程需個別評估，建議至少3-6個月的抗凝藥物治療，並在需求下延長。惡性腫瘤相關的靜脈血栓治療需要更嚴謹評估及追蹤。

關鍵字： 惡性腫瘤、靜脈血栓栓塞、抗凝血治療

壹、 前言

惡性腫瘤的病患有較高的風險產生靜脈栓塞(Venous Thromboembolism, VTE)，包含深層靜脈栓塞(Deep Venous Thrombosis, DVT)及肺栓塞(Pulmonary Embolism, PE)。栓塞事件的發生是造成癌症病人死亡的第二大原因¹，因此適時的抗凝血介入在這個族群就顯得相當重要。

貳、 治療原則

在惡性腫瘤的病人中，治療急性靜脈栓塞的原則與非癌症患者相同，抗凝血藥物是治療的基礎，只是與一般病人相比，癌症患者靜脈栓塞的再發生率及出血事件的發生率更高。並且在治療的過程可能受到合併症、手術跟藥物交互作用的影響，這些因素都會增加治療選擇的複雜度²。

參、 藥物選擇

大部分的惡性腫瘤相關的靜脈栓塞病人，在沒有活躍出血或高出血風險的情況之下可能會接受抗凝治療。考量因素主要有整體治療計畫、疾病預後、病人偏好、財務考量及抗凝血治療的相對禁忌症。抗凝血的藥物選擇包括低分子量肝素(Low Molecular Weight Heparins, LMWH；例如：Enoxaparin, Dalteparin, Tinzaparin)、口服凝血因子Xa 抑制劑(Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban)、口服凝血酶原抑制劑(Dabigatran)、傳統肝素(Unfractionated Heparin, UFH)、Fondaparinux、口服維他命K抑制劑(Warfarin)。對於血循動力學穩定的病人，如果沒有嚴重的腎功能不全或其他禁忌症，第一線會優先選擇口服凝血因子Xa抑制劑，主要是因為相較於LMWH，口服凝血因子抑制劑能減少每日注射的需求³。

一、 凝血因子Xa 抑制劑

在凝血因子Xa抑制劑中，Apixaban是首選的單一治療選擇⁴，在一篇多國多中心非劣性隨機對照試驗的研究顯示使用Apixaban 相較於LMWH有相似的療效與安全性，研究收納急性近端深層靜脈血栓或肺栓塞的癌症患者，隨機分配接受口服Apixaban (前七天每日兩次10mg，之後每日兩次5mg)或皮下注射Dalteparin (第一個月每日一次每公斤200IU，之後每日一次每公斤150IU)，研究共收納1155位病人，治療進行6個月，研究結果指出使用Apixaban或Dalteparin出現復發的病人分別是5.6% (32名)及7.9% (46名) (Hazard Ratio, 0.63; 95% Confidence Interval [CI], 0.37 to 1.07; P<0.001)，顯示出Apixaban在療效上不劣於Dalteparin，而在安全性的部分出現重大出血的比例分別是3.8%(22名)及4.0%(23名) (hazard ratio, 0.82; 95% CI, 0.40 to 1.69; P=0.60)，顯示Apixaban與Dalteparin在重大出血發生率沒有統計學上的差異⁵。而從過去使用Apixaban的臨床經驗看起來，相較於其他凝血因子Xa抑制劑，Apixaban能帶來更低的腸胃道出血風險。Rivaroxaban是另一個能選擇的Xa 抑制劑，但在文獻上只有一篇與LMWH相比較的前導型研究，研究收納203位病人，6個月累積VTE復發率在組Dalteparin及Rivaroxaban組分別為11%及4% (Hazard Ratio [HR], 0.43; 95% CI, 0.19 to 0.99)，而在重大出血的發生率則分別為4%及6% (HR, 1.83; 95% CI, 0.68 to 4.96)，研究顯示Rivaroxaban與較低的VTE發生率相關⁶。而相同作用機轉的Edoxaban，在研究中則是作為急性靜脈栓塞的接續治療選擇。凝血因子Xa抑制劑選擇的考量因素除了研究報告之外還有用藥頻次及副作用^6-7。相關Xa抑制劑及口服凝血酶原抑制劑，用於腫瘤相關的靜脈血栓治療之劑量、頻次，如表一說明。

表一 Xa抑制劑、口服凝血酶原抑制劑用於腫瘤相關的靜脈血栓治療⁸

二、 低分子量肝素(LMWH)

目前三種低分子量肝素Enoxaparin、Dalteparin、Tinzaparin都可以被用於腫瘤相關的VTE，這樣的用法是基於過去LMWH與Warfarin的隨機對照臨床試驗，以及廣泛被使用在癌症相關栓塞事件的臨床經驗。相關LMWH用於腫瘤相關的靜脈血栓治療之劑量、頻次及注意事項，如表二說明。

表二 LMWH用於腫瘤相關的靜脈血栓治療⁸

三、 口服凝血酶原抑制劑

直接口服凝血酶原抑制劑(Dabigatran)不是腫瘤相關栓塞事件的首選治療，因為過去的臨床試驗比較Dabigatran與Warfarin是用在非腫瘤病人的栓塞。

肆、 特殊族群

一、 對抗凝血藥物有絕對禁忌症的病人

當抗凝血藥物的治療對病人來說是絕對禁忌，可能會考慮放置下腔靜脈過濾器，但要注意下腔靜脈過濾器不建議常規被使用，因為在沒有抗凝血治療的狀況下放置下腔靜脈過濾器可能會讓血栓的再發生風險更高⁹。

二、 腎臟衰竭的病人

有嚴重腎功能不全(ClCr <30 ml/min)的癌症相關VTE病人，會建議使用靜脈注射UFH再接續以Warfarin進行治療，一般建議以每公斤體重80 units UFH IV bolus，接續18 units/kg/hour，目標2-2.5倍部份凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time, aPTT)，接續250 units/kg 一日兩次⁸。

三、 血循動力學不穩定的病人

血循動力學不穩定的病人，首選以靜脈注射UFH作為抗凝藥物的選擇，因為可能需要考慮溶栓或手術等其他治療方式。

四、 預期停用抗凝血藥物

病人預期需要停用或反轉抗凝血藥物的治療，這時候會選擇靜脈注射UFH，因為相較於其他抗凝血藥物UFH有較短的半衰期。

五、 廣泛的血栓

患有較嚴重之深層靜脈血栓或肺栓塞的病人，抗凝藥物治療首選為靜脈注射UFH，因為過程可能會包括手術治療，在療效與安全性上的監測較為便利。

六、 偶發或較小的肺栓塞

癌症病人在檢查過程中可能會發現無症狀的肺栓塞或偶然性的肺葉次節肺栓塞，如果沒有接受適當的抗凝血藥物治療，病人未來發生血栓復發的機率很高。在一篇2018年系統性文獻回顧的文章裡提到肺葉次節肺栓塞未接受抗凝血治療的病人，在這篇系統性文獻回顧共收錄14項研究，研究指出接受抗凝治療與未接受抗凝治療的組別在90天內VTE復發率分別為5.3%以及3.9%，死亡率分別是2.1%及3%，在靜脈血栓栓塞復發率或死亡率方面沒有顯著增加，但由於樣本數量少及缺乏隨機對照臨床試驗，是否一定要給予抗凝血藥物治療還沒有一致的共識¹⁰。

七、 懷孕

懷孕的婦女若患有急性深層靜脈血栓，調整劑量的LMWH是首選的初始抗凝血藥物，因為LMWH相較於Warfarin和直接口服抗凝劑有更高的安全性，藥物的選擇則有Enoxaparin 1 mg/kg 或Dalteparin 100 units/kg 皮下注射，每12小時一次。

八、 特殊癌別

某些癌別可能會需要特殊的臨床考量，例如顱內惡性腫瘤可能因出血造成嚴重併發症；胰臟癌的患者血栓復發的風險偏高；而上消化道癌的患者則是出血的風險較高。在一篇收納比較Dalteparin與Apixaban事後分析研究中發現婦科癌症(11%)、腸胃道癌症(9%)、泌尿生殖系統癌(7%)與肺癌(6%)的血栓復發率較高，其他癌症部位的血栓復發率較低；而出血風險則是以泌尿生殖系統癌(7%)及腸胃道癌症(5%)的出血率最高⁷。

伍、 抗凝藥物的治療療程

癌症病人在第一次急性深層靜脈栓塞後，若出血風險低且無相關抗凝血藥物禁忌症，應至少給予3-6個月抗凝血藥物治療。若癌症病人出現近端深層靜脈栓塞或肺栓塞，則建議持續給予抗凝藥物治療，除非病人的出血風險高或者栓塞是由重大刺激事件(手術)引起的¹¹。

陸、 結語

惡性腫瘤相關的靜脈血栓的治療雖然跟一般的靜脈血栓治療建議相似，但對病人來說活躍型腫瘤的存在又多了一個變因及風險因子，抗凝血藥物的選擇及其療程必須更嚴謹的評估，而用藥後的追蹤與監測對病人的安全來說就顯得更重要。

Anticoagulation Therapy for Venous Thromboembolism in Adult Patients with Malignancy

Tsung-Wei Chang, Ming-Chi Peng, Wen-Jin Tung

Department of Pharmacy, Yuanlin Christian Hospital

Abstract

Adults with malignant tumors often face an increased risk of venous thrombosis, posing challenges in treatment selection and safety. The main treatment principles are similar to non-cancer patients, but cancer patients have higher rates of recurrence and bleeding risk. Anticoagulant options include low molecular weight heparins, oral factor Xa inhibitors, and direct oral thrombin inhibitors. Oral factor Xa inhibitors such as Apixaban are the preferred treatment, with similar efficacy and safety compared to low molecular weight heparins. In specific situations, medications like LMWH and Fondaparinux may be considered. Special considerations include patient-specific factors, thrombocytopenia, arterial thrombosis, and others. Treatment duration needs to be individually assessed, with a recommended minimum of 3-6 months of anticoagulant therapy and potential extension as needed. The treatment of venous thrombosis related to malignant tumors requires rigorous evaluation and monitoring.

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