治療老年黃斑部病變的新選擇─Brolucizumab

廖婉伶

彰化基督教醫院藥學部

摘要

老年黃斑部病變是導致中老年人口失明的主要原因之一，近年來針對涉及血管新生的老年黃斑部病變，主要以玻璃體內注射抗血管內皮生長因子，降低血管新生及通透性，達到改善視力的治療效果。藥品選擇包含bevacizumab、ranibizumab、aflibercept等，三個月治療後約以每4至8周不等的時間進行一次注射；近來通過核准的brolucizumab則提供了每12周注射一次的新治療選擇。

關鍵字： 老年黃斑部病變、brolucizumab、玻璃體內注射

壹、前言

人類眼球構造精緻，其中黃斑部位於視網膜的中心上，包含大量的視錐細胞，掌控了偵測細節及顏色的能力¹。據統計，全球失明主因包含了白內障、青光眼，以及老年黃斑部病變(age-related macular degeneration, AMD)等疾病²。隨著台灣邁入超高齡化社會，各式機能退化伴隨平均壽命延長而來，其中屬於退化性疾病的AMD越來越值得被重視。

貳、老年黃斑部病變簡介

一、病因、分類與流行病學統計

目前AMD的病因仍有待研究，有研究提出假說認為黃斑部的高代謝活動仰賴視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)分解及代謝移除，然而老化導致RPE無法完整提供所需，大量沉積物drusen累積在視網膜底層，進而導致AMD產生3。研究亦指出，年紀、基因以及抽菸皆為其重要的危險因子^{4, 5}。

相較於過去將AMD依照是否有血管新生分為乾性(dry AMD)或濕性(wet AMD)，近年來按照drusen的大小及其他症狀細分為四類⁶(表格 1)。

表格 1

一至三類AMD未涉及血管新生，疾病進展比起第四類AMD較為穩定與緩慢，但其仍有10至15%的機率進展至第四類AMD⁷。

歐洲研究於2020年指出，早期至中期老年黃斑部病變的盛行率約為25.3%，而60歲以上的晚期老年黃斑部病變盛行率則約為2.4%；晚期老年黃斑部病變發生率為每1000人中有1.4人⁸。

二、診斷與症狀

早期AMD症狀為視力模糊、惡化、視野出現暗點，且視覺中心模糊不清，但周圍較清晰。然而隨著drusen的大小增大，甚至進展至第四類AMD時，可能出現視野或直線扭曲的狀況。

臨床上根據眼底變化診斷AMD，包含：(一)自行監測的阿姆斯勒方格表(Amsler grid test)、(二)侵入性的眼底螢光血管攝影(fluorescein angiography)判斷是否產生血管新生、(三)非侵入性的眼部同步斷層掃描儀(optical coherence tomography)檢測視網膜各層的結構以鑑別疾病階段、(四)視網膜積液與水腫等^{4, 9}。

三、治療

針對乾性AMD，目前尚未有有效的治療方案。然而產生了血管新生的濕性AMD，於近十幾年來有了玻璃體內注射(intravitreal injection)血管內皮生長因子抑制劑(anti-vascular endothelial growth factor, anti-VEGF)的治療，透過減少血管內皮生長因子與受體結合，降低血管新生導致的高血管通透性，有效減少滲出的積液，改善視力。目前治療選擇包含off-label use的bevacizumab，以及通過核准的raninizumab、pegatanib、aflibercept等。近年來，美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)通過了brolucizumab玻璃體內注射做為濕性AMD的治療，為醫師與患者提供了治療的新選擇。

參、Brolucizumab用於老年黃斑部病變

一、機轉與適應症

Brolucizumab是一個擬人化單株單鏈Fv抗體片段，透過結合到VEGF的主要亞型VEGF-A型，減少其與受體VEGFR-1、VEGFR-2的結合，進而達到抑制上皮細胞的增生、血管新生以及降低血管通透性，減少視網膜積液等症狀¹⁰。目前，FDA與台灣食藥署所許可的適應症皆為治療濕性年齡相關性黃斑部退化病變、糖尿病黃斑部水腫所導致的視力損害。

二、用法與用量¹⁰

建議劑量為每個月使用6 mg brolucizumab進行玻璃體注射，持續三個月。後續依照疾病程度每8至12周玻璃體注射一次6 mg brolucizumab。

三、藥物動力學與特殊族群¹⁰

Brolucizumab在注射後的24小時將達到最大血中濃度，游離的brolucizumab將透過蛋白水解(proteolysis)代謝，並透過被動腎排除(passive renal excretion)排出體外。平均半衰期為4.4天。Brolucizumab的藥物動力學在輕度至中度的腎損傷病患(腎絲球過濾率30-70 mL/min)及年齡大於65歲患者身上並無顯著改變。鑒於特殊的投與和代謝途徑，因此在腎功能及肝臟功能不全的患者無須進行劑量調整。

四、臨床療效

兩個類似的多中心雙盲隨機不劣性試驗(non-inferiority trial)─HAWK與HARRIER¹¹，探討相較起aflibercept，brolucizumab對於血管新生性AMD的治療效果。兩試驗收納未經治療，且由於AMD引起的脈絡膜血管新生患者，使用aflibercept與brolucizumab治療，評估其第48周時最佳矯正視力(best-corrected visual acuity, BCVA)與初始的變化值。

(一) HAWK試驗¹²

試驗收錄患者1,078人，並隨機分派為三組：brolucizumab 3 mg、brolucizumab 6 mg、aflibercept 2 mg。前三個月中，三組皆每月進行玻璃體內注射。三個月後，aflibercept組每8周玻璃體內注射一次，而brolucizumab組每12周注射一次，並且得適當於出現疾病進展狀態下，縮短為每8周注射一次。於48周後，brolucizumab 3 mg、brolucizumab 6 mg、aflibercept 2 mg三組的BCVA最小二乘均值(least squares mean)變化分別為6.1(±0.69)、6.6(±0.71)、6.8(±0.71)。Brolucizumab 3 mg組比起aflibercept 2 mg組，兩組差值為-0.6(±0.98; 95%CI: -2.5-1.3)，達顯著不劣性(p value<0.001)；brolucizumab 6 mg組比起aflibercept 2 mg組，兩組差值為-0.2(±1.00; 95%CI: -2.1-1.8)，同樣達顯著不劣性(p value<0.001)。

(二) HARRIER試驗¹³

試驗收錄患者739人，隨機分派為兩組：brolucizumab 6 mg、aflibercept 2 mg，該試驗與HAWK試驗相似，前三個月兩組皆每月進行注射，三個月後，brolucizumab組每12周注射一次，並且得適當縮短為每8周注射一次，aflibercept組維持每8周注射一次。試驗開始後的第48周，brolucizumab 6 mg、aflibercept 2 mg兩組的BCVA最小二乘均值變化分別為6.9(±0.61)、7.6(±0.61)，兩組差值為-0.7(±0.86; 95%CI: -2.4-1.0)，達顯著不劣性(p value<0.001)。

透過上述兩個不劣性臨床試驗的結果，可以發現brolucizumab每8至12周注射一次，對於BCVA的改善效果不劣於aflibercept每8周注射一次的治療。而相較起aflibercept的治療，brolucizumab拉長了注射間隔時間，減少了注射次數。

五、安全性與副作用

HAWK與HARRIER試驗中，brolucizumab與aflibercept兩組患者發生不良事件比率相似(HAWK試驗: brolucizumab: 49.7%; aflibercept: 47.2%; HARRIER試驗: brolucizumab: 33.0%; aflibercept: 32.2%)^11-13。最常見的眼部不良事件為結膜下出血、視力下降以及葡萄膜炎等。

雖然brolucizumab在兩大試驗中的副作用比率與aflibercept並無顯著差異，但在上市後的不良事件通報中，陸續收到多起視網膜血管炎與視網膜血管阻塞的不良事件，引起了各界重視。據目前通報統計，使用brolucizumab於濕性AMD及糖尿病黃斑部水腫的治療，視網膜血管炎的比率為每10,000注射中有5.6件、視網膜阻塞為每10,000注射中有3件，而視網膜血管炎加上視網膜血管阻塞的比率每10,000注射中有5件¹⁴，目前仍持續更新通報比率中。因此臨床上使用brolucizumab進行治療仍須持續注意其不良反應的發生。

肆、結論

玻璃體內注射anti-VEGF藥品為目前主流的AMD治療方法，能有效降低視網膜的積液並改善患者的視力。近年來FDA通過brolucizumab用於濕性AMD的治療，臨床試驗結果皆顯示在改善患者視力上，brolucizumanb的效果不劣於aflibercept。相較於每8周注射一次的aflibercept，brolucizumab的投與間隔為每12周一次，降低了注射次數，使治療更為方便。目前台灣食藥署已經通過了該藥品的許可，但尚未納入健保給付。目前臨床上亦需注意brolucizumab的副作用，包含視網膜血管炎與視網膜血管阻塞等，後續的安全性仍有待持續觀察。
 

A New Choice for Age-related Macular Degeneration-Brolucizumab

Wan-Ling Liao

Department of Pharmacy, Changhua Christian Hospital

Abstract

Age-related macular degeneration is one of the reasons leading to blindness in the elderly. Intravitreal injection of anti-vascular endothelial growth factor, which could decrease the angiogenesis and the permeability of the vascular, is the main therapy for neovascular age-related macular degeneration. The choice of treatment could be numerous, including bevacizumab, ranibizumab, and aflibercept. After monthly injection for three months, following the injection every four to eight weeks. Recently, the newly approved drug, brolucizumab, provides a new choice for injection every twelve weeks..

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