以南部某醫院案例分析中西藥交互作用

郭家瑜¹、王芬郁²

¹桃園長庚醫院護理部、 ²高雄長庚醫院中藥局

摘要

在健保中西醫雙軌制度下，臨床大多採用中西醫結合療法；合理地進行中西藥治療，相較單純的西醫療法，結合治療有較大的優勢，不但能提高療效，也可以減輕西藥的副作用。但是一般民眾普遍認為中藥溫和，無副作用，就不主動告知醫師服用西藥；忽略中、西藥合併使用，可能之交互作用對身體的影響，故中西藥交互作用的危機是目前中西醫結合的首要課題。本文藉由此個案探討中西藥合併引起藥物不良反應原因，分析其原因後，對於中西藥合併治療的病人，提出臨床劑量的合理性，注意中西藥合併後的影響，避免體內的蓄積所產生的不良反應；期盼透過此案例提升對中、西藥交互作用的警覺性，避免或減少不良反應的發生，增進民眾用藥安全。

關鍵字：

壹、 前言

補陽還五湯具有益氣活血、通絡祛瘀的作用，治療中風半身不遂的經典方。臨床應用在腦血管疾病、坐骨神經痛、神經系統炎症、小兒麻痹症、心絞痛、心肌梗塞、慢性腎炎、中風後半身不遂等症狀。本方出自清代醫家王清任《醫林改錯》，方中有黃耆10錢、當歸尾1錢、赤芍1錢、地龍0.5錢、川芎0.5錢、桃仁0.5錢、紅花0.5錢(一日飲片量24公克)治療中風後遺症2《衛生福利部國家中醫藥研究所2015年研究年報》，發現補陽還五湯（BHD）能改善缺血型中風鼠的神經功能，對糖尿病者合併使用可降低三成三的腦中風風險。

台灣健保採用中西醫雙軌制後，民眾中醫就醫比例有逐漸上升，大部分民眾都使用過中藥，相對同時也會中藥併用西藥一起服用¹。在此背景之下，民眾極可能在無明確醫囑之下，且中藥的化學成分複雜，含有多種有效成分，當中西藥同時使用，可能產生協同作用增加療效，或是降低毒副作用，尤其是老年人用藥相對複雜，對醫囑的了解及遵從度差。透過個案不良反應分析：抗凝血藥併用活血化瘀藥，造成凝血功能降低，透過warfarin劑量調整及監測血液凝固數值、間隔中西藥服用時間等，達到中西醫整合效果；另外個案也有服用降血糖藥物是否是併用中藥，引起低血糖或是有無其他因素，在此一併討論。

貳、藥物不良反應案例

以南部某醫學中心補陽還五湯不良反應案例報告探討：彭先生，男性，56歲，本身無任何藥物過敏史，因患有高血壓、冠狀心臟病裝支架、高血脂長期於本院使用warfarin 2.5mg/QD、metformin 500 mg/QD、也有在本院新陳代謝科服用血糖藥物，血糖一直持續穩定控制。2021年03月25日入院，前一天突發暈眩，肢體不平衡，診斷急性左側小腦中風住院治療，經醫師診視右半身不遂，口眼歪斜，口角流涎，脈絡瘀阻所致，中醫師進行針灸治療並開立處方方劑是補陽還五湯；住院期間早上固定有吃自備藥西藥可邁丁（warfarin）跟降血糖藥metformin，住院期間中西藥合併使用後出現左小腿有瘀斑出現。抽血檢查發現INR上升且隨機血糖濃度為68mg/dl，醫師評估應該是ADR案件，醫師解釋中西藥併用產生交互作用，後續處置進行用藥相關衛教及注意事項。

檢查報告

參、補陽還五湯併用Warfarin

方中重用活血化瘀藥，具有抑制血栓形成，促進血栓溶解，恢復血液循環，改善腦部血氧循環，恢復抑制血小板凝集和釋放反應，抗血栓形成。文獻指出warfarin具有抗血小板聚集作用，主要是由CYP450系統中的CYP2C9 藥物代謝酵素³。補陽還五湯中黃耆、當歸、赤芍、紅花等含黃酮類成分，與CYP3A有較高親和力，會增加warfarin血中濃度容易造成出血⁴，二者中西藥都有抗血小板凝集作用，併用時有加成效果容易造成出血；綜合近年統合分析當歸及其製劑如四物湯、芎歸膠艾湯等中的當歸有coumarin衍生物，發現併用warfarin，會明顯延長prothrombin time與INR，加強warfarin作用；一名非洲裔病患服用當歸錠劑(565 mg/tab)併用warfarin (5 mg/day)，INR上升到4.9，停藥後正常⁵。查詢Micromedex2.0建議：抗凝血劑同時使用當歸可能會導致出血併發症的風險，在手術前停藥以降低出血風險；由此可見個案不良反應原因是中西藥併用，造成INR上升，建議應注意臨床表徵及監測INR，若有出現紫斑、發現有不明出血情形（例如：咳血、血尿、血便等）、嘔吐、食欲不振應立即停藥。

肆、補陽還五湯併用Metformin

方中重用黃耆達4兩，根據《台灣中藥典》記載黃耆基原：豆科植物蒙古黃耆Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge. var. mongholicus (Bge.) Hsiao或膜莢黃耆 Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge乾燥根。統合分析結果表明：補陽還五湯治療糖尿病腎病降低UACR、24小時尿蛋白定量和尿素氨及降低血肌酐和控制血糖。補陽還五湯重用黃耆現代藥理研究，具有保護肝臟、利尿、強化免疫力、降低血壓、抗菌和抗腫瘤的效果，在動物實驗，黃耆可以降低血糖，增強小鼠免疫力。黃耆對於糖尿病的患者或者是血糖偏高的患者來說，可以通過調節腎上腺素的相關物質，來幫助降低血糖，但是會引起低血糖副作用⁶。降血糖藥物metformin藉由降低肝臟製造葡萄糖的量、減少腸道吸收葡萄糖、以及增加人體對糖分的利用，來達到降血糖的作用。本案例中病人住院當中除了服用中藥補陽還五湯，也併用metformin降血糖藥物，抽血檢查時發現血糖有降低；雖然此次不良反應是左小腿有瘀斑不良反應，但也發現補陽還五湯和降血糖藥物交互作用產生血糖問題，故建議醫師停藥觀察。

Naranjo Score總分

伍、中西藥交互作用評估

藥物之間產生交互作用，影響的因子很複雜。包含基因多重性(例：人種及個體代謝酵素差異)、年齡(例如：P-glycoprotein P-gp的活性會隨著年齡而降低)、營養、壓力、荷爾蒙分泌、其他內生性化合物的影響⁷。目前為止，只有少數的中西藥交互作用具臨床重要性指標意義，有些藥物療效區間狹窄，必須注意劑量的調整，以維持藥物的濃度在療效視窗內，如抗凝血藥、抗癌藥、心血管藥、降血糖藥物，必須注意劑量以維持藥物血中濃度；稍微一個改變如中西藥併用、健康食品、食物如葡萄柚等都會影響其療效或產生毒性。有文獻探討同時使用草藥和warfarin治療機制和交互作用，文中提到補陽還五湯的當歸成分香豆素與warfarin等藥物同時使用時存在，顯著增強抗凝作用的風險；赤芍會影響血小板聚集，建議抗凝患者對草藥使用經驗不足或未經監督是可能發生的最大風險是出血，增加發病及死亡率⁸。

本案例抗凝血劑合併補陽還五湯出現臨床表徵時，醫囑建議停中藥及做INR監測且給予特殊衛教。另外合併降血糖藥雖然數值不高，但是建議停中藥，繼續觀察血糖變化，觀察是否有無可能是其他因素引起，如個體本身因素要再評估，才能提供更安全用藥及療效。結論，中、西藥併用引起的交互作用並不是表示兩者絕對不可併用，只要透過監控出血時間、凝血時間、INR 或凝血酶原時間等，並做處方中劑量適當的調整與服用時間的區隔。

陸、討論

中西藥交互作用是一複雜的反應，可從探討藥物在體內的變化，經由藥物動力學及藥效學兩大方面來思考，二種藥物同時在體內會相互競爭受體結合可能會發生增加或減少西藥藥效。此案例服用的Warfarin在體內吸收、分布、代謝、排泄時，是經由體內CYP450代謝酵素代謝，而補陽還五湯中含有三個含黃酮類成分藥物，抑制體內代謝酶CYP2E1和 CYP1A2，間接導致經由此酶代謝的其他藥物，warfarin作用的血中濃度增高、作用時間拉長，會有體內蓄積⁹。方中重用黃耆經現代藥理研究證實有明顯改善心臟活性，保護心肌細胞，增加心肌收縮力，減慢心律，增加冠狀動脈血液容量，調解心肌血氧供應，抗凝血活性。黃耆具有降血糖作用，其來自抑制腸道α-葡萄糖苷酶的活性¹⁰；動物研究發現黃耆提取的黃耆多醣，近年來被廣泛研究用於治療糖尿病，對功能失調的胰島素細胞有改善作用；但是大劑量黃耆與降血糖有加成作用會造成低血糖，所以服用西藥控制血糖的人應避免自行服用黃耆，否則會發生藥物不良反應。總結：中藥著重各藥材組合、煎煮後產生複雜成分及未知化合物產生跟中西藥併用後，會改變彼此藥效作用或毒性代謝，造成不可預測性的傷害，所以對於中西藥合併治療的病人，要考量劑量的合理性，注意中西藥合併使用的用影響，避免藥物併用後體內的蓄積所產生的不良反應。 

柒、結論

民眾多重用藥在臨床上很常見，混雜著中西醫師開的處方用藥，或自行購買的藥物、維他命、各種草藥以及保健食品都是會造成藥物交互作用。尤其是老年人平均同時服用二到五種的處方用藥，以及20~50%的病人有多重用藥的問題；開立處方時，可以借閱雲端藥歷或是詳細問診來了解用藥情況。有研究報告分析2009年期間共有563位發生中西藥交互作用病人，平均年齡為52.2歲，女性佔72.3%，有4人(0.7%)發生不良反應事件。563位病人共產生3,868筆中西藥交互作用資料，其中藥物藥效學交互作用佔72.1%，藥物動力學交互作用佔27.9%；其中藥物動力學部分可以依據胃排空時間，建議間隔1~2小時，衛教病人錯開服藥時間來避免產生交互作用¹¹，但是也有無法藉由錯開服藥時間去避免的，建議調整劑量並隨時注意臨床表徵或抽血檢查，如果無法避免可與醫師溝通，更改其他替代藥品。

大家都知道中草藥含有生物活性成份(bioactive ingredient)中、西藥交互作用的發生原因，主要兩者的活性成分作用在細胞上有相同的受體(receptor)、活化位置(site of action)或生理系統(physiologic system)，結合或競爭受體產生或降低療效；亦會誘導或競爭相同於代謝西藥代謝酵素影響藥效。目前中、西藥交互作用除了體外及動物實驗外，仍以零星病例報告及臨床試驗研究居多，因此當二者併用時，改變藥效學(pharmacodynamics)或藥物動力學(pharmacokinetics)，影響到療效和安全性，尤其療效區間(therapeutic window)較狹窄的西藥需注意劑量的調整，希望藉由本文此次案例來探討中西藥交互作用發生的可能機轉，確立中西藥交互作用的臨床重要性，以利於防止及處理，因此臨床醫生或藥師的通報是必須的，透過藥物不良反應通報系統，建置國人資料庫，提升醫療人員對中西藥交互作用警覺性，避免憾事發生，提高民眾用藥安全。

Case Analysis of Herb-drug Interactions in a Hospital in the South

Chia-Yu Kuo¹, Fen-Yu Wang²

¹Department of Nursing, Taoyuan Chang Gung Memorial Hospital

²Department of Chinese Pharmacy, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital

Abstract

Under the dual-track system of traditional Chinese and Western medicine in the health insurance, most of the clinics use integrated Chinese and Western medicine, and rationally carry out traditional Chinese and Western medicine treatment. Compared with pure western medicine, combined treatment has great advantages, not only can improve the efficacy, but also can reduce the side effects of western medicine. However, the general public generally believes that traditional Chinese medicine is mild and has no side effects, and they do not take the initiative to inform physicians to take western medicine, ignoring the possible interaction of Chinese and western medicines. This article discusses the causes of adverse drug reactions caused by the combination of traditional Chinese and western medicines through this case. After analyzing the reasons, the rationality of clinical dosage is proposed for patients treated with Chinese and Western medicines, and attention should be paid to the influence of the combination of Chinese and Western medicines, so as to avoid adverse reactions caused by accumulation in the body. It is hoped that through this case, the awareness of the interaction between Chinese and Western medicines can be raised, the occurrence of adverse reactions can be avoided or reduced, and the safety of people's medication can be improved.

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