Valproate引起血小板減少症之案例報告

許靜婷

衛生福利部八里療養院藥劑科

摘要

丙戊酸鈉(Sodium Valproate) 為癲癇之大發作、小發作、混合型、顳葉癲癇及躁症的主要治療藥物之一。而Valproate引起的血液方面副作用卻較常被忽略。Valproate引起之血小板減少症(Thrombocytopenia)的風險因子為女性、 高齡及藥物使用劑量大於1g，而這通常可以經由減低劑量來逆轉。藉此個案來提醒藥師未來能對此多加注意。

關鍵字： Sodium Valproate、 Valproic acid、血小板減少症、 Thrombocytopenia

壹、前言

丙戊酸鈉(Sodium Valproate) 為癲癇之大發作、小發作、混合型、顳葉癲癇及躁症的主要治療藥物之一。目前作用機轉尚不明確，但被認為與服用Valproate 後會使大腦中 γ-氨基丁酸 (GABA) 濃度升高有關¹。

丙戊酸(Valproic acid, VPA)由美國化學家Beverly Burton在一個多世紀前合成，主要用於有機化合物的溶劑。直到1963年，Pierre Eymard發現所有含有VPA 之溶液都具有抗痙攣的特性，於是開始在法國(1960年代後期)、英國(1972年)及美國(1978年)進入常規臨床使用。1966年，Lamber和其同事證實了它對雙相情緒障礙症 (Bipolar disorder)的有效性，目前國際準則建議作為雙相情緒障礙症急性及長期使用。目前臨床上，VPA 作為抗癲癇劑以及情緒穩定劑被廣泛使用。

VPA 常見的副作用包括疲勞、鎮靜、腸胃道副作用以及體重增加，這些副作用大多與劑量或血中濃度有關，可以通過調整劑量來減少。VPA 的不良反應可分為神經系統(如：震顫、錐體外系統失調、頭暈...)、代謝系統(如：低血鈉、體重增加...)、內分泌系統(如：抗利尿激素不適當分泌症候群、雄激素增多症)以及血液系統(如：貧血、血小板減少...)。然而血液系統相關的副作用較容易被忽略，但卻可能突然表現為危及生命的事件，如出血性中風。臨床上，血小板減少症的定義為血小板計數小於15萬/mm³，當患者血小板小於5萬/mm³，需要接受緊急治療²。
藥物引起的血小板減少症(Drug-induced thrombocytopenia, DIT)在19世紀被描述。最早由Vipan發現，臨床上使用奎寧(quinine)的患者身上有紫斑產生³。之後陸續發現有上百種藥物可能引起血小板減少症，最常引起血小板減少症的藥物為肝素(heparin)。通常停藥就能解決血小板減少的問題，而血小板數目也能在1-10天(中位數約7天)回升至10萬/mm³ 以上⁴。

貳、案例報告

本報告案例為64歲女性患者，入院診斷為思覺失調症，過去病史包括闌尾炎術後、高血壓、免疫性血小板缺乏紫斑症。111年2月的用藥：一.為院內用藥Clozapine 300mg HS、Estazolam 2mg HS、Sodium Valproate 500mg HS。二.院外用藥為Bisacodyl 5mg HS、Amlodipine 5mg QD、Desmopressin 60 µg HS。

111年3月至5月因症狀關係，醫師調整Sodium Valproate 之使用劑量(表一)，3月18日調整至1000mg，接著在5月2日調整成1200mg。患者5月10日生化檢驗數值肌酐酸(Creatinine)為0.6mg/dl、苯醋酸轉氨酶(AST)為32U/L、丙酮酸轉氨酶(ALT)為23U/L 皆在正常範圍。住院期間因使用Clozapine、 Sodium Valproate，故每月固定檢測血球數值。過去一年間，患者之血小板維持在8.1-11萬/mm³之間。2-4月血小板約在10.2-11萬/ mm³ ，5-6月檢測為8萬多/mm³，於7月6日降至5萬/mm³(危險值)。當日檢測之 Valproate血中濃度為77.07 μg/mL(正常區間為 45-125μg/mL)。

表一 個案服用之藥物

主治醫師於7月7日將Sodium Valproate 調降至500mg ，7月11日測血小板回升至8.9萬/mm³，7月18日為10.7萬/mm³。8-10月維持在9.7-17.6萬/mm³ 之間 (表二)。參考仿單及文獻，並以藥物調整及不良反應發生之時序來評估，懷疑為Valproate造成個案血小板減少之情形發生。以Naranjo scale評估得分為5分，為「極有可能」的不良反應(表三)。

表二 血液檢測數值

表三 不良反應與藥品相關性之評估(Naranjo Algorithm)

參、文獻回顧與討論

Massimiliano et al.為了瞭解VPA與血小板之間關聯性，在MEDLINE, PsycINFO, Isi Web of Knowledge, and Medscape搜尋關鍵字‘valproate’ and ‘valproic acid’ with ‘thrombocytopenia’，篩選出159篇摘要。排除偏離主題的研究、病例報告以及涉及兒童族群的相關研究後，最後納入9篇文獻報告來做統整分析²。其中一篇由Conley et al. 針對某精神專科醫院進行回溯性研究，264名因精神相關疾病(非癲癇)使用VPA之住院患者，其中12%有血小板減少之情況產生；年齡大於65歲（P=0.02）和VPA劑量大於1,000毫克/天（P<0.001）被認為是發生血小板減少症的重要風險因子⁵。而Vasudev et al. 針對126名精神科患者所做的回溯性研究發現，VPA濃度大於80 μg/mL的女性患者發生血小板減少症的發生率較高⁶。另外針對癲癇患者使用VPA的研究方面，Nasreddine and Beydoun 進行了一個雙盲前瞻性研究，收納了265位癲癇患者，研究發現接受VPA治療的患者，17.7%有血小板減少症的情形發生(本篇的血小板減少症定義為低於10萬/microliter)；當女性VPA濃度大於100 μg/mL、男性VPA濃度大於130 μg/mL時風險增加⁷。

以文獻結論來看，女性、高齡及藥物使用劑量大於1g皆為造成血小板減少症之危險因子。而經由調整劑量能逆轉VPA所引起之血小板減少症²。回顧本篇所提之案例，為64歲之女性患者，VPA使用劑量為1200mg，皆符合文獻總結之高風險因子。而在經過劑量調整(由1200mg降至500mg)後，血小板數值也顯著回升。

肆、結論

VPA 一直以來都是癲癇及雙相情感障礙的主要治療藥物，但該藥物引起血小板減少症的個案報告並不多，或許是因為臨床上更著重在其血中濃度及肝功能監測為主。VPA相關的血小板減少症真正臨床風險尚不清楚，是否會引起與威脅生命相關的不良事件(例如出血性中風)也有待觀察。但臨床上若用於屬於高風險因子(女性、高齡及藥物使用劑量大於1g)，特別是高齡者同時可能併用其他抗凝血藥物，針對此類患者，未來臨床上更應提高警覺，定期監測血液方面的副作用，避免因藥物治療所帶來之傷害。

Valproate Induced Thrombocytopenia : A Case Report and Discussion

Ching-Ting Hsu

Pharmacy Department, Bali Psychiatric Center, Ministry of Health and Welfare

Abstract

Valproate Sodium is one of the main therapeutic drugs for major seizures, minor seizures, mixed types, temporal lobe epilepsy, and bipolar disorder. However, the blood-related side effects caused by Valproate are often overlooked. The risk factors for Valproate-induced thrombocytopenia are female, advanced age and drug doses greater than 1g, which can usually be reversed by reducing the dosage. This case serves as a reminder for pharmacists to be more vigilant about this issue in the future

參考資料：

1. 帝拔癲持續性藥效膜衣錠藥品仿單
2. Massimiliano Buoli, Marta Serati, Andrea Botturi, A. Carlo Altamura. The Risk of Thrombocytopenia During Valproic Acid Therapy: A Critical Summary of Available Clinical Data. Drugs R D (2018) 18:1–5.
3. Vipan, W. H. Quinine as a cause of purpura. Lancet 1865. 2:37.
4. Kenney B, Stack G. Drug-induced thrombocytopenia. Arch Pathol Lab Med. 2009 Feb;133(2):309-14.
5. Conley EL, Coley KC, Pollock BG, Dapos SV, Maxwell R, Branch RA. Prevalence and risk of thrombocytopenia with valproic acid: experience at a psychiatric teaching hospital. Pharmacotherapy. 2001;21:1325–30.
6. Vasudev K, Keown P, Gibb I, McAllister-Williams RH. Hematological effects of valproate in psychiatric patients what are the risk factors? J Clin Psychopharmacol. 2010;30:282–5.
7. Nasreddine W, Beydoun A. Valproate-induced thrombocytope#nia: a prospective monotherapy study. Epilepsia. 2008;49:438-45.